Molecular basis and drug discovery of TRPML for the treatment of glioblastoma

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17981
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 李 一 関西医科大学, 医学部, 助教 (20757596)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: グリオーマ / がん幹細胞 / イオンチャネル

Outline of Annual Research Achievements

悪性度の高いグリオーマ（膠芽腫）は、治療後にかならず再発し、平均余命は約1年である。ここ30年間、生存期間がほとんど延長しておらず、根治療法の確立にはさらなる病態の解明が必要である。最近、がんの再発や転移の原因としてがん幹細胞の存在が注目されている。グリオーマは強い浸潤能がある。そのため、腫瘍細胞は脳の正常部位に深く染み渡り、外科手術では全摘出できない。さらに化学療法（テモゾロミド）と放射線治療の集学的治療を行っても、治療抵抗性をもつがん幹細胞が増殖をくりかえす。再発の根源であるがん幹細胞をターゲットとした治療法は有効であると考えられる。しかし、特異性の高いバイオマーカーは不明のままである。また、テモゾロミドの効果を上回る薬物を見出すことができれば、根本的な治療法となることが期待される。私たちの研究グループはこれまでに、グリオーマ患者の外科切除検体から、がん幹細胞を樹立している。そして、がん幹細胞の細胞膜において、一過性受容体電位型チャネル（TRP）の一種であるTRPMLが局在することを免疫組織学的に同定した。以上の成果を踏まえて本研究は、TRPMLをコードするMCOLNについて、RNAシーケンス解析で、遺伝子発現量、融合遺伝子、スプライシングバリアント、および点変異を調べた。膠芽腫の8患者由来のがん幹細胞株における、分子の発現量は、MCOLN1 (19 TPM) > MCOLN2 (16 TPM) > MCOLN3 (7 TPM)の順位であった。さらに、4患者に共通して、MCOLN2において、アミノ酸置換の変異を2つ発見した。この変異体はグリオーマの病態発生に関与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

膠芽腫由来のがん幹細胞における、MCOLN分子の発現量を明らかにした。MCOLN2において、アミノ酸置換の変異を2つ見いだした。

Strategy for Future Research Activity

脳腫瘍モデル動物におけるTRPML遮断薬の有効性を検証する。私たちの研究グループの先行研究の成果から、血液脳関門透過性がある既存薬Lを試験する。がん幹細胞をマウスに移植した後に腫瘍が形成する期間内で、薬物を経口投与する。薬物の効果はマウスの生存期間で評価する。

Causes of Carryover

予定よりも少ない試薬を用いて効率よく実験を遂行できたため、次年度使用額が生じた。消耗品費（培養関連と動物実験）に充当する。

Research Products

• [Presentation] クリップとコイルの併用で親動脈閉塞を施行した大型部分血栓化動脈瘤の1例 (2021)
  • Author(s): 吉村晋一, 福田晃大, 上野勝也, 内藤信晶, 宮田真友子, 山村奈津美, 李一, 武田純一, 羽柴哲夫, 須山武裕, 埜中正博, 淺井昭雄
  • Organizer: 第50回日本脳卒中の外科学会学術集会
• [Presentation] Immediate flow restoration確認後の非再開通症例についての検討 (2021)
  • Author(s): 武田純一, 國枝武伸, 上野勝也, 川野晴香, 李強, 李一, 磯﨑春菜, 羽柴哲夫, 吉村晋一, 埜中正博, 淺井昭雄
  • Organizer: 第50回日本脳卒中の外科学会学術集会
• [Presentation] 脳梗塞、脳内出血、脳梗塞を繰り返して生じた片側もやもや病の1例 (2021)
  • Author(s): 吉村晋一, 武田純一, 上野勝也, 川野晴香, 李強, 磯﨑春菜, 李一, 亀井孝昌, 羽柴哲夫, 埜中正博, 淺井昭雄
  • Organizer: 第26回日本脳神経外科救急学会
• [Presentation] 術後照射の観点から見た転移性脳腫瘍の治療成績と再発様式の検討 (2020)
  • Author(s): 羽柴哲夫, 川野晴香, 上野勝也, 李強, 磯﨑春菜, 李一, 亀井孝昌, 武田純一, 吉村晋一, 埜中正博, 淺井昭雄
  • Organizer: 第38回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] 髄芽腫術後16年で放射線壊死による新規病変を認めた1例 (2020)
  • Author(s): 宮田真友子, 埜中正博, 上野勝也, 川野晴香, 内藤信晶, 山村奈津美, 小森裕美子, 磯﨑春菜, 李一, 亀井孝昌, 岩田亮一, 武田純一, 羽柴哲夫, 吉村晋一, 淺井昭雄
  • Organizer: 第48回日本小児神経外科学会