Targeting of the mitochondria-ER-tethering protein PDZD8 for osteosarcoma treatment

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K18007
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 岸 真五 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (50790341)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: PDZD8 / MAM / スニチニブ / プテロスチルベン / ミトコンドリア / 鉄

Outline of Annual Research Achievements

ヒト骨肉腫細胞においてPDZD8をノックダウンすると細胞死が誘導されるが、その時にミトコンドリア鉄の蓄積量とノックダウンの効果に相関が認められた。このため、鉄蓄積を惹起する阻害薬によって阻害さ入れるシグナルがPDZD8に関連するとの仮説に基づいて阻害剤スクリーニングを行った。阻害剤処理により鉄蓄積を示したものの中にsunitinib（SUN）が認められた。そこで、ヒト胃がん細胞株TMK1およびMKN74を対象に、sunitinib（SUN）とpterostilbene（PTE）の併用による効果をin vitroおよびin vivoで検討した。SUNまたはPTEを単独で投与した場合と比較して、共投与は顕著な細胞増殖抑制を引き起こし、酸化ストレスが顕著に増加した。SUNは、ミトコンドリアのFe2+の著しい保持と関連していた。SUN処理細胞は、PDZD8の発現を減少させた。両細胞でPDZD8をノックダウンするとFe2+の保持が誘導され、siPDZD8+PTEはSUN+PTEの組み合わせと同様に酸化的リン酸化を抑制し細胞増殖を顕著に抑制した。ヌードマウス腫瘍モデルでは、SUN＋PTE投与により、SUN単独投与と比較して顕著な抗腫瘍効果が確認された。PDZD8はSUNのオフターゲットとして新たに発見された可能性があり、PTEとSUNの併用は胃がん細胞株に対する抗腫瘍活性を有意に促進することが示された。このように、PDZD8はSUNのオフターゲットとして示唆され、PDZD8のミトコンドリアー小胞体間の鉄輸送への関与が示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 南通大学(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: 南通大学
• [Journal Article] Nutritional intervention for cancer sarcopenia (2021)
  • Author(s): Takuya Mori、Akira Kido、Isao Kawahara、Shota Nuaga、Yoshihiro Miyagawa、Kei Goto、Shiori Mori、Shingo Kishi、Kiyomu Fujii、Rina Fujiwara-Tani、Hiroki Kuniyasu
  • Journal Title: Annals of Musculoskeletal Medicine Volume: 5 Pages: 001～004
  • DOI: 10.17352/amm.000024
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of Glycated High Mobility Group Box-1 in Gastric Cancer (2021)
  • Author(s): Kishi Shingo、Nishiguchi Yukiko、Honoki Kanya、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Kawahara Isao、Goto Kei、Nakashima Chie、Kido Akira、Tanaka Yasuhito、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Pages: 5185～5185
  • DOI: 10.3390/ijms22105185
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhancement of Anti-Tumoral Immunity by β-Casomorphin-7 Inhibits Cancer Development and Metastasis of Colorectal Cancer (2021)
  • Author(s): Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Goto Kei、Nakashima Chie、Nishiguchi Yukiko、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Pages: 8232～8232
  • DOI: 10.3390/ijms22158232
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of Vitamin B2 and Vitamin E on Cancer-Related Sarcopenia in a Mouse Cachexia Model (2021)
  • Author(s): Mori Takuya、Goto Kei、Kawahara Isao、Nukaga Shota、Wakatsuki Yuma、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Kido Akira、Honoki Kanya、Tanaka Yasuhito、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: BioMed Volume: 1 Pages: 50～62
  • DOI: 10.3390/biomed1010004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BRAF Mutation Is Associated with Hyperplastic Polyp-Associated Gastric Cancer (2021)
  • Author(s): Fujiwara-Tani Rina、Okamoto Ayaka、Katsuragawa Hiroyuki、Ohmori Hitoshi、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Nakashima Chie、Kawahara Isao、Hojo Yudai、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Mizumoto Takeshi、Nagai Kenta、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Pages: 12724～12724
  • DOI: 10.3390/ijms222312724
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Linoleic Acid Upregulates Microrna-494 to Induce Quiescence in Colorectal Cancer (2021)
  • Author(s): Ogata Ruiko、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Rika、Iwata Naoya、Ohmori Hitoshi、Sasaki Takamitsu、Nishiguchi Yukiko、Nakashima Chie、Goto Kei、Kawahara Isao、Fujiwara-Tani Rina、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Pages: 225～225
  • DOI: 10.3390/ijms23010225
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The role of ER-mitochondria tethering molecule, PDZD8 in human gastric cancer cells. (2021)
  • Author(s): Hojo Y, Kishi S, Mori S, Fujiwara-Tani R, Shinohara H, Kuniyasu H
  • Organizer: 第93回日本胃癌学会
• [Presentation] F0-F1 ATPase is a therapeutic target for osteosarcoma without cardiotoxicity. (2021)
  • Author(s): Kishi S, Honoki K, Mori S, Fujiwara-Tani R, Kido A, Fujii H, Tsukamoto S, Tanaka Y, Kuniyasu H
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] Linoleic acid promotes cleavage of GLI2 to induce quiescence in CT26 mouse colon cancer cells. (2021)
  • Author(s): Ogata R, Mori S, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Kuniyasu H
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] Combined effect of sunitinib and pterostilbene on gastric cancer cells. (2021)
  • Author(s): Hojo Y, Mori S, Kishi S, Nishiguchi Y, Takagi T, Fujiwara-Tani R, Shinohara H, Kuniyasu H
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] PterostilbeneはF0-F1ATPase阻害作用をもち骨肉腫細胞特異的にmitochondria毒性をもたらす (2021)
  • Author(s): 岸 真五、森 汐莉、朴木寛弥、谷 里奈、大森 斉、藤井 澄、佐々木里歌、藤井宏真、塚本真治、田中康仁、國安弘基
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] The regulation of mitochondria metabolism is correlated with gemcitabine resistance in MIA-PaCa-2 cell line. (2021)
  • Author(s): Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Mori S, Kishi S, Kuniyasu H
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dual inhibition of direct metabolic features targets osteosarcoma stem cells. (2021)
  • Author(s): Kishi S, Kanya Honoki K, Mori S, Kuniyasu H, Tanaka Y
  • Organizer: Asia Pacific Musculoskeletal Tumor Society 2021
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 奈良県立医科大学分子病理学
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/