がん増殖関連蛋白GGCTを標的とした腎がんに対する新規治療の開発

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K18111
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 窪田 成寿 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (80759118)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: γ-グルタミルシクロトランスフェラーゼ / がん増殖関連たんぱく / 新規治療標的 / 腎がん

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、腎がんに対するγ-グルタミルシクロトランスフェラーゼ（GGCT)を標的とした新規腎がん治療を開発することを目的とし、GGCT阻害剤pro-GAを用いて7種の腎がん細胞株（ACHN、 NC65、 Caki-1、 Caki-2、 SW839、 KMRC-1、 VMCW-RCW)に対し、細胞増殖抑制効果をWST-8 assayを用いて検討した。いずれの細胞株においても濃度依存性に抗腫瘍効果が見られた。最も高感受性であったSW839に対し、GGCTの代謝関連産物かつ抗酸化物質であるグルタチオン(GSH)、システイン(Cys)の変動を解析した結果、pro-GAの投与によりいずれも減少し、細胞内の活性酸素(ROS)増加を示した。また、SW-839に対するpro-GAによる抗腫瘍効果はGSHやCys前駆体（N-acetyl-L-cysteine;NAC)の添加により阻害された。NC65においても同様の反応が得られ、pro-GAによる抗腫瘍メカニズムの１つとして、GSH、Cysの枯渇による酸化ストレスの増大が関与していることが示唆された。並行し、前述の細胞増殖抑制効果の検証から、IC50値により細胞間の感受性を比較し、高感受性株としてACHN,SW839、低感受性株としてCaki-1/2に分類した。上記結果と過去に行った7種の腎がん細胞株のトランスクリプトームデータを用いて低-高感受性株間での遺伝子発現差解析を開始し、治療効果を予測しうるバイオマーカーの同定に着手した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初令和３年度に予定していた効果予測バイオマーカーの同定には至っておらず、in vivoでの検証の着手に準備を要している状態である。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度は引き続きGGCT阻害剤の効果予測バイオマーカーの同定に関する検討を進めるとともに、当初予定していた担がんマウスを用いたGGCT標的治療の抗腫瘍効果と安全性の検討に着手する予定である。

Causes of Carryover

研究計画とのずれ（動物実験未着手）により次年度使用額が生じたが、次年度に予定していた研究を遂行する際に使用する予定である。