がん増殖関連蛋白GGCTを標的とした腎がんに対する新規治療の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K18111
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 窪田 成寿 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (80759118)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: γ-グルタミルシクロトランスフェラーゼ / がん増殖関連タンパク / 腎癌 / 新規治療標的

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、腎がんに対するγ-グルタミルシクロトランスフェラーゼ（GGCT)を標的とした新規腎がん治療を開発することを目的とし、GGCT阻害剤pro-GAを用いて7種の腎がん細胞株（ACHN、 NC65、 Caki-1、 Caki-2、 SW839、 KMRC-1、 VMCW-RCW)に対し、細胞増殖抑制効果をWST-8 assayを用いて検討した。いずれの細胞株においても濃度依存性に抗腫瘍効果が見られた。最も高感受性であったSW839に対し、GGCTの代謝関連産物かつ抗酸化物質であるグルタチオン(GSH)、システイン(Cys)の変動を解析した結果、pro-GAの投与によりいずれも減少し、細胞内の活性酸素(ROS)増加を示した。また、SW-839に対するpro-GAによる抗腫瘍効果はGSHやCys前駆体（N-acetyl-L-cysteine;NAC)の添加により阻害された。NC65においても同様の反応が得られ、pro-GAによる抗腫瘍メカニズムの１つとして、GSH、Cysの枯渇による酸化ストレスの増大が関与していることが示唆された。pro-GAによる抗腫瘍効果は単剤でも良好であったが、より効果的な治療方法の開発を目的として、pro-GAによる酸化ストレスを増感する薬剤の併用療法について検討することとした。
血管拡張薬オキシフェドリン(OXY)はアルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)阻害を介して酸化ストレスを増強するとされる。WST-8 assay用いてSW839,NC65に対する抗腫瘍効果を検討した結果、pro-GA、OXYはそれぞれ単剤では濃度依存性に有意な抗腫瘍効果を認めたが、併用することでそれぞれ低濃度でも単剤の場合と比較して有意な抗腫瘍効果が得られることを確認した。