2021 Fiscal Year Research-status Report
A novel mechanism of effector T cell activation and its innovative cancer drug discovery
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20K18116
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
定平 卓也 岡山大学, 大学病院, 助教 (20733322)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 腫瘍 / REIC / 遺伝子治療 / 局所治療 / アデノウイルス / がん免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん治療において免疫担当細胞の機能調節は非常に重要である。特に泌尿器科癌（腎癌・膀胱癌、前立腺癌）においても、免疫担当細胞による癌治療が進んでおり、免疫治療は癌の根絶を可能とする新機序として有望視されている。そこで、T細胞のエフェクター機能について、細胞内代謝の視点からアプローチした研究を実施している。特に T細胞受容体(TCR)シグナル下流では、解糖系の亢進が種々の機序によってT細胞エフェクター機能につながっていることを解明する研究を実施している。また、エフェクター機能活性化に関与する分子機構についての解明研究を本年度も推進した。
癌抑制遺伝子REIC/Dkk-3を治療遺伝子とする固形癌に対するin-situ 遺伝子治療は、「癌細胞の選択的アポトーシス」と「抗癌免疫の活性化」による相乗的効果増強作用を誘導し、原発巣のみならず転移巣に対しても顕著な治療効果を示すことが複数の動物モデルで実証されている。我々の最近の研究においてREICタンパク質が免疫担当細胞の抗腫瘍活性を強化する機能を有することが明らかになったことから、本申請研究では、REIC/Dkk-3遺伝子治療を生体内における代謝制御機構を介した抗癌免疫活性化の観点から系統的に解析し、自己癌ワクチン化療法としての免疫学的基盤の確立と革新的癌創薬への展開を目指す研究を推進した。また、並行してAd-REIC製剤を実臨床で癌病変に直接投与することを想定して、癌局所治療の最適化に向けた新規低侵襲治療法の開発を遂行している、
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CD8陽性T細胞に発現しているケモカインレセプター（CXCR7）がREICタンパク質を結合し、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化しうることを見出している。免疫チェックポイント分子阻害薬とREICタンパク質を併用し、in vivoでの抗腫瘍効果を検証した。さらに、エフェクターT細胞に対する代謝制御の分子メカニズムも同時に検証した。AMPKは細胞内のATP合成がしたことを感知すると活性化し、細胞内の様々な代謝経路を調節し、細胞内ATPレベルの回復を測ることで注目されている分子であり、解糖系、脂肪酸酸化、アミノ酸代謝など多岐にわたる細胞内代謝を調節している。活性化AMPKの働きとしては、細胞内Glutの細胞膜表面への移行や、ホスホフルクトキナーゼ（PEK）を活性化することで、解糖系の亢進に寄与する。また、AMPKは抗酸化物質グルタミン酸の代謝に関わっており、腫瘍微小環境での酸化ストレスの制御においても重要な役割を担っている。つまり、CD8陽性T細胞におけるAMPK活性はエフェクター機能発揮、維持の鍵となると言え、REICタンパク質がエフェクターT細胞活性化剤として機能することを示唆している可能性を見出している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、CD8陽性T細胞に発現しているケモカインレセプター（CXCR7）がREICタンパク質を結合し、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化しうることを見出すことができた。引き続き、次年度においてもREIC/Dkk-3遺伝子治療を生体内における代謝制御機構を介した抗癌免疫活性化の観点から系統的に解析し、自己癌ワクチン化療法としての免疫学的基盤の確立と革新的癌創薬への展開を目指す予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度の研究においては、REICタンパク質の免疫担当細胞を介した各種癌細胞に対する抗腫瘍効果の分子メカニズムの解析を中心に遂行した。今回、当該分子メカニズムの解析にかかる費用について、予定より節約できたため、未使用額が生じた。使用計画については、次年度分子メカニズムの解析に必要な物品費等に充当する。
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