Development of a novel immunotherapy for bladder cancer with SORL1 signaling and tumor immune microenvironment

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K18126
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 内海 孝信 東邦大学, 医学部, 講師 (80594275)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 膀胱癌 / SORL1 / PD-L1 / Cdc42

Outline of Annual Research Achievements

SORL1をknock-outした膀胱癌細胞ではcontrol細胞と比較して、有意に遊走能・浸潤能が上昇することを確認し、SORL1をknock-outした細胞ではcontrol細胞と比較して、細胞の糸状仮足の形成を引き起こすCdc42およびリン酸化Cdc42の発現が上昇していることを確認した。Cdc42シグナルとともに、SORL1をknock-outした細胞ではcontrol細胞と比較して、膜型MMP（MT1-MMP）が上昇していることも確認し、Cdc2シグナルとMT1-MMPシグナルが強調してがん浸潤突起（invadopodia）を形成していることが観察された。SORL1-Cdc42シグナルを阻害するCdc42阻害剤を用いると、SORL1をknock-outした膀胱癌細胞の遊走能・浸潤能を有意に抑制することを確認した。SORL1を発現する膀胱癌細胞と比較して、SORL1を発現しない膀胱癌細胞ではCdc42（Cdc42-N-WASP-Apr2/3 complex）シグナルを標的としたを阻害することで、invadopodia形成抑制が起こり遊走能・浸潤能が低下して治療効果が現れると考えられた。SORL1の発現の有無によって、治療標的となるシグナルが判別できバイオマーカーとして可能性が示唆された。
SORL1をknock-outした細胞においてもcontrol細胞においてもPD-L1が発現していることをウェスタンブロット法で確認している。また、control細胞とSORL1knock-out細胞にインターフェロンγ（IFNγ）刺激を加えた後に細胞膜表面のPD-L1の発現をフローサイトメトリー法で確認しており、将来的に抗PD-1/PD-L1抗体療法と先述のCdc42阻害剤との複合免疫療法の可能性が示唆された。