動静脈奇形で高発現するSNX9の分解促進剤の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K18413
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 眞田 紗代子 愛媛大学, 医学部附属病院, 医員 (60866044)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 動静脈奇形 / 日光角化症

Outline of Annual Research Achievements

動静脈奇形に対する治療薬は未だレパートリーは少なく、動静脈奇形の性状や発症分子機構に基づく治療薬開発を進めていく事が重要である。R2年度においては、動静脈奇形で高発現し、血管新生を正に制御する膜輸送関連分子SNX9のタンパク質分解を担うユビキチンリガーゼ複合体の探索を行なった。具体的には、コムギ無細胞タンパク質合成系で整備されたヒトタンパク質アレイの中から、アルファスクリーンを用いてSNX9に直接結合するタンパク質の探索を試みた。その結果、CUL3型ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識受容体の一つであるBTBP-Xの同定に成功した。次に、BTBP-Xの動静脈奇形や各種皮膚疾患の組織における発現を免疫組織染色法により調べたところ、BTBP-Xは血管内皮細胞だけでなく、汗腺や角化細胞に強く発現している事を見出した。特に、日光角化症においては、正常部位と比較してBTBP-Xのタンパク質発現が低下している事が分かった。BTBP-Xが血管内皮細胞及び、角化細胞で重要な機能を発揮している可能性が示唆される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

SNX9に結合するユビキチンリガーゼの基質認識受容体の同定に成功しているため。

Strategy for Future Research Activity

動静脈奇形だけでなく、日光角化症等の皮膚疾患の組織におけるSNX9の発現解析を進める。また、血管内皮細胞及び、角化細胞におけるBTBP-Xの機能解析を発現抑制実験、過剰発現実験により進めていく。併せて、SNX9とBTBP-Xの結合を検出する系と、SNX9のBTBP-Xによるユビキチン化を検出する系を構築し、SNX9とBTBP-Xの結合促進剤の探索を進める。