骨代謝におけるAdam10の機序の解明とそれを応用した新規骨関連事象抑制薬の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K18508
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 池田 淳史 岡山大学, 大学病院, 助教 (60710150)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 歯周病 / 破骨細胞 / ADAMプロテアーゼ / Notchシグナル経路

Outline of Annual Research Achievements

日本国民の約80%が罹患している歯周病は、歯周病源細菌の感染に伴い、病的に誘導された破骨細胞によって生じる。そのため、破骨細胞分化の詳細なメカニズムを解明することは、歯周病の発生や予防に大いに役立つと考え、
1. 申請者がアメリカで研究していたタンパク質であるADAM10が、破骨細胞にどのように関わっているかを明らかにし、歯周病の発症メカニズムだけでなく、骨のリモデリングにおけるメカニズムの一端をも解明すること、
2. そこから得られた知見を元に、現在歯科領域で問題となっているMRONJを引き起こすBP製剤の代替薬を開発すること
の二点を目的に研究を行っている。
今回着目しているADAM10はNotchシグナル経路に大きく関与していることがわかっており、まずはin vitroの実験系において、生理的条件下で破骨細胞を分化させた時のNotchシグナル経路に必要なタンパク質の変化をRNAレベル、及びタンパク質レベルで解析した。その結果、破骨細胞分化のごく早い時期において、Notchシグナル経路のうちのNotch2とJagged1の発現が上昇していることが判明した。このことから、ADAM10が破骨細胞分化において何らかの役割を果たしている可能性が示唆された。
今後は、in vitroの実験系において、生理的条件下だけでなく、炎症条件下でも同様の確認を行い、ADAM10阻害剤を用いて、破骨細胞分化が抑制されるか確認する予定である。また、ADAM10と同様に作用するADAM17についてもその阻害剤を用いて確認する予定である。さらに、in vitroで想定しうる結果が得られた場合は、コンディショナルノックアウトマウスの作製にも取り掛かる予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

in vitroの実験系において、生理的条件下で破骨細胞分化にNotchシグナル経路が関与していることが判明し、ADAM10が破骨細胞分化に関与していることが示唆されたから。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、in vitroの実験系において、生理的条件下だけでなく、炎症条件下でも同様の確認を行い、ADAM10阻害剤を用いて、破骨細胞分化が抑制されるか確認する予定である。また、ADAM10と同様に作用するADAM17についてもその阻害剤を用いて確認する予定である。さらに、in vitroで想定しうる結果が得られた場合は、コンディショナルノックアウトマウスの作製にも取り掛かる予定である。
また、その成果を日本歯周病学会や国際歯科研究学会などで報告し、論文作成のための情報収集を行う予定である。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染拡大防止のため、物流が滞ったことにより、研究物品の発注から手元に届くまでの日数が予想以上にかかった結果、本年度使用する予定であった研究費を全て使用することができなかった。
次年度は、必要な研究物品を早めに発注するなど工夫をして、研究を進める予定である。