歯周病原細菌特異的CAR導入Treg細胞を用いた関節リウマチ抑制効果の検討

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K18537
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 濱本 結太 広島大学, 病院(歯), 助教 (00848476)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 関節リウマチ / シトルリン化 / Porphyromonas gingivalis

Outline of Annual Research Achievements

関節リウマチ（RA）はシトルリン化したタンパク質に対する自己抗体（ACPA）に関連した、関節の骨破壊を伴う自己免疫疾患である。たんぱくのシトルリン化に関わる酵素として、peptidylarginine deiminase（PAD）がある。PADは生体内の多くの組織に発現しているほか、代表的な歯周病原細菌であるPorphyromonas gingivalis（Pg）がPADを有する唯一の細菌として知られており、Pg感染を伴う歯周病とRAとの関連が示唆されている。また喫煙などの環境因子も組織のシトルリン化を引き起こし、RA発症の先立ったACPA産生の足場となっていることが報告されている。そこで、RAモデルマウスであるSKGマウスを用いて、PgがもつPADが関節炎発症にどのように影響しているか、また、ACPA産生の足場となっている可能性を明らかにすることを目的として研究を行った。
Pgを口腔感染させたSKGマウスは歯槽骨の吸収を引き起こし、非感染マウスと比較して早期から激しい関節炎を呈した。また、腸内細菌叢が変化し、炎症性のマーカーの上昇とシトルリン化タンパクの発現亢進を認めた。
また、Pg感染により変化した腸内細菌叢を糞便移植（FMT）によりPg非感染マウスに再現すると、直接的なPg感染のない同群において激し関節炎を呈した。
更に、PADをもつワイルドタイプのPg（WT）とPADをノックアウトしたPg（⊿PAD）をSKGマウスに感染させ、それぞれの群で関節炎の程度、歯周炎症の程度、各組織におけるシトルリン化たんぱくの量、血清中のACPAの量を比較検討した。その結果、WT群で増悪した関節炎や歯周炎は、⊿ＰＡＤ群ではマイルドに抑制された。更に歯周組織、関節組織、腸管組織中のシトルリン化蛋白量もＷＴ群で上昇し、⊿ＰＡＤ群では上昇を認めなかった。血清中のＡＣＰＡ量も同様の結果を示した。