2021 Fiscal Year Research-status Report
mechanism elucidation of exercise effects to hereditary cystic kidney and liver desesase
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20K19338
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
三浦 平寛 東北大学, 大学病院, 助教 (30845805)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 多発性嚢胞腎 / 多発性肝嚢胞 / 運動療法 / メトホルミン / AMK活性化プロテインキナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
常染色体優性多発性嚢胞腎は、腎嚢胞の増大・増加とともに進行性に腎機能が低下し、末期腎不全に至る疾患であり、肝嚢胞を合併する。有効な治療法は、V2受容体拮抗薬トルバプタンのみであるが、高価な上に尿量が多量となるため、QOLを低下させ、治療脱落率も高く、肝嚢胞には効果がない。我々はこれまで腎疾患モデルラットにおいて運動による臓器障害進展抑制効果、その機序に関する研究を行ってきたものの、多発性嚢胞腎について検討していない。多発性嚢胞腎モデルラット（PCKラット）を用いて腎・肝嚢胞増大や腎不全進行への長期的運動の効果を検討し、腎・肝嚢胞への運動療法の有効性・安全性を検証することを本研究の目的とした。さらに長期的運動の腎・肝保護効果の機序を解明すると共に、その効果を高めることが可能な併用薬剤についても検討を行うこととした。 我々は先行研究において、長期的運動が肝嚢胞を抑制することを報告し、その機序として長期的運動により活性化していたAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の関与を疑った。糖尿病治療薬メトホルミンが、肝臓のAMPKのリン酸化を増加させ、細胞増殖マーカーや線維化マーカー発現を減少し、肝嚢胞形成と線維化の進行を抑制したが、腎嚢胞形成と線維化への有効性は得られなかった。このことより長期的運動の腎・肝嚢胞抑制効果の機序において、肝嚢胞ではAMPKの活性化が関与していることと、腎と肝とで嚢胞抑制の機序が異なっている可能性が示唆された。今回我々はPCKラットにおいて、長期的運動がAVPを増加させるにもかかわらず、細胞増殖マーカーの発現を低下させ、腎嚢胞と腎線維化、糸球体障害、近位尿細管障害を抑制することを報告した。今後は、長期的運動とメトホルミンの相乗効果の検討、長期的運動の腎嚢胞抑制効果の機序の解明、その機序に影響を与える薬剤投与による嚢胞抑制効果の検討を行っていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和3年度は長期的運動の腎・肝嚢胞抑制効果のメカニズムの解明を行う予定であった。令和2年度に肝嚢胞については一部解明できており、今年度は腎嚢胞についての機序解明が主たる目的であった。腎嚢胞の悪化に関連するとされるAVPとは独立して、長期的運動は腎嚢胞を抑制していることから、AVPとは別の因子が関係していることが示唆され、おおむね研究計画通りと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、長期的運動とメトホルミンの相乗効果の検討、長期的運動の腎嚢胞抑制効果の詳細な機序の解明、その機序に影響を与える薬剤投与による嚢胞抑制効果の検討を、腎・肝機能評価、組織学的評価、蛋白質解析などを用いて行っていく予定である。
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| Causes of Carryover |
ラット購入費用に当てるため次年度に持ち越した。
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