2022 Fiscal Year Annual Research Report
mechanism elucidation of exercise effects to hereditary cystic kidney and liver desesase
| Project/Area Number |
20K19338
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
Principal Investigator |
三浦 平寛 東北大学, 大学病院, 助教 (30845805)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 多発性嚢胞腎 / 多発性肝嚢胞 / 運動療法 / メトホルミン / AMPK |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
常染色体優性多発性嚢胞腎は、腎嚢胞の増大・増加とともに進行性に腎機能が低下し、末期腎不全に至る疾患であり、肝嚢胞を合併する。有効な治療法は、V2受容体拮抗薬トルバプタンのみであるが、高価な上に尿量が多量となるため、QOLを低下させ、治療脱落率も高く、肝嚢胞には効果がない。我々はこれまで腎疾患モデルラットにおいて運動による臓器障害進展抑制効果、その機序に関する研究を行ってきたものの、多発性嚢胞腎について検討していない。多発性嚢胞腎モデ ルラット(PCKラット)を用いて腎・肝嚢胞増大や腎不全進行への長期的運動の効果を検討し、腎・肝嚢胞への運動療法の有効性・安全性を検証することを本研究の目的とした。さらに長期的運動の腎・肝保護効果の機序を解明すると共に、その効果を高めることが可能な併用薬剤についても検討を行うこととした。我々は先行研究において、PCKラットへの長期的運動が肝嚢胞を抑制することを報告し、その機序として長期的運動により活性化していたAMP活性化プロテインキナーゼ (AMPK)の関与を疑った。糖尿病治療薬メトホルミンは、肝臓のAMPKのリン酸化を増加させ、細胞増殖マーカーや線維化マーカー発現を減少し、肝嚢胞形成と線維化の進行を抑制したが、腎嚢胞形成と線維化への有効性は得られなかった。次に、長期的運動は嚢胞形成・増大に関わっているバソプレシンを増加させるにもかかわらず、細胞増殖に関与するcAMP/B-Raf/ERK経路およびmTOR/S6経路を抑制し、腎嚢胞と腎線維化、糸球体障害、近位尿細管障害を抑制した。これらにより常染色体優性多発性嚢胞腎への長期的運動の腎・肝嚢胞抑制効果と、その機序として肝嚢胞ではAMPKの活性化、腎嚢胞ではcAMP/B-Raf/ERK経路およびmTOR/S6経路の抑制が関与しており、腎と肝とで嚢胞抑制の機序が異なっている可能性が示唆された。
|
