2023 Fiscal Year Research-status Report

過剰なタンパク質の蓄積・凝集による細胞老化誘導機構の解明と老化防止物質の探索

Research Project

Project/Area Number	20K19643
Research Institution	Yokohama City University
Principal Investigator	高氏裕貴横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科(八景キャンパス), 客員研究員 (30784144)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2025-03-31
Keywords	細胞老化 / 老化 / プロテオスタシス / 凝集タンパク質 / タンパク質合成 / 機能性物質
Outline of Annual Research Achievements	細胞老化は、動物組織を構成する体細胞が、不可逆的に増殖を停止する現象であり、個体老化や様々な疾患の発症に深く関わっている。本研究では、細胞老化の過程で過剰に蓄積したタンパク質が凝集していることを明らかにし、タンパク質の凝集が不可逆的な増殖停止を引き起こす可能性を検討する。これまでの研究で、細胞老化誘導時にタンパク質合成が上昇し、プロテオスタシスが乱れ、不溶性タンパク質が生じていること、ケミカルシャペロンによってプロテオスタシスを整えることで細胞老化が抑制されることを見出した。また、プロテオスタシスの乱れが核膜タンパク質に影響を与えることも見出した。本年度は、タンパク質合成の上昇メカニズムの解析、核膜タンパク質の強制発現とケミカルシャペロンの協調効果の解析を行った。その結果、タンパク質合成が上昇するメカニズムの一端を解明した。核膜タンパク質の強制発現とケミカルシャペロンを併用することで細胞老化抑制効果が増強された。また、我々が発見したプロテオスタシスの乱れを改善するハーブが、細胞の分裂寿命を顕著に延長することも見出した。これら植物の作用機序解明と有効成分の特定のため、リソソーム活性測定、HPLCによる成分分画を行い、特定の分画液がリソソーム活性を向上させることを見出した。ヒト細胞に凝集性タンパク質を発現させた際の、核構造や核膜タンパク質に与える影響の解析も開始した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason COVID19により、研究が遅れていたが、過剰なタンパク質の蓄積・凝集による細胞老化誘導機構について解明が進み、プロテオスタシスと核膜タンパク質との関連を示唆するデータが得られたことは、当初の計画以上の成果である。また、機能性物質の成分特定にも取り組むことができた。さらに、マウスにおける老化防止・寿命試験も開始し、来年度にはある程度の結果が得られると考えている。
Strategy for Future Research Activity	今後は、以下の解析を行う予定である。１）核膜タンパク質の発現量や局在変化に伴うクロマチンの構造の変化とケミカルシャペロンによる効果の解析２）核膜タンパク質とケミカルシャペロンンのDNAダメージに与える影響の解析３）ヒト細胞に凝集性タンパク質を発現させた際の、核構造や核膜タンパク質に与える影響の解析４）リソソーム活性を向上させる成分の特定５）マウスにおける老化防止効果の解析
Causes of Carryover	当初からCOVID-19により研究活動が制限されており、研究に遅れが生じ、研究期間を延長したため。今年度から研究の遅れを取り戻してきており、次年度では、ハーブの有効成分の特定やマウスを用いた解析を進めていく。