2020 Fiscal Year Research-status Report
GIPによる脂肪組織ChREBP発現調節機構に注目した肥満治療法の開発
| Project/Area Number |
20K19673
|
|---|
| Research Institution | Gifu University |
|---|
Principal Investigator |
劉 彦言 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 研究員 (10845796)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | chrebp / incretin / insulin resistance / glucose uptake |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病患者では、脂肪組織のインスリン感受性低下とともに脂肪分解が促進され、遊離脂肪酸が血中に放出され、インスリン標的臓器である肝臓や筋肉におけるインスリン感受性が二次的に低下し、耐糖能のさらなる悪化を招聘する。ChREBPは、脂肪組織においてグルコース取り込みに関与し、GLUT4の発現や脂肪合成系遺伝子の発現を調節することが知られる。また、脂肪組織ChREBPの発現量とインスリン感受性は正の相関を示すことが知られる。一方で、Gastric inhibitory polypeptide（GIP）は脂肪組織へのエネルギー蓄積を促進するホルモンである。GIPR欠損のモデルマウス及びGIPRアンタゴニストの投与においては、肥満の抑制及び全身インスリン感受性の改善を示したが、そのメカニズムまだ不明である。GIPは細胞内cAMPを上昇させることで生物学的効果を発揮するため、cAMPにより活性が制御されるChREBPがGIPシグナルの下流で脂肪組織へのエネルギー蓄積またインスリン感受性に重要な役割を担う可能性が考えられる。
今回、肥満状態で増加するGIPが脂肪組織のChREBPの活性低下を引き起こす可能性について検討した。高脂肪食(HFD)を負荷したC57BL/6Jマウスでは、通常食(NC)負荷した場合と比して、OGTTでのインスリン、GIPの有意な上昇を認め、脂肪組織のChrebpb、Fasn、Glut4の有意な発現低下を認めた。GIPを腹腔内投与したC57BL/6Jマウスでは、脂肪組織のChREBPbの有意な発現低下を認めた。GIPを添加した分化誘導後のHW細胞株でも同様の結果を得た。以上から、肥満状態で増加するGIPは脂肪組織におけるChREBPの発現量を低下させることが示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の実験予定どおり、概ね順調に進展している。
ただし、脂肪組織におけるChREBP活性を評価するために、CHIP assayの方法はまだ十分確立していない。これらを含めて、今後の検討は必要があると考えた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
GIPRノックアウトマウスやGIPR 拮抗薬により肥満動物でのChREBPの活性を評価する。また、WTおよびChREBP-/-マウスから単離した前脂肪細胞を脂肪細胞に分化させたのち、グルコース取り込みとChREBPの発現量の相関を検討する。さらに、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸の含有比率を変えた３種類の高脂肪食（不飽和脂肪酸食、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸＋飽和脂肪酸食）を４週間WT マウスに負荷し、血中GIP濃度とともにChREBPの活性に影響が出るか検討する。
|
