2020 Fiscal Year Research-status Report

脂肪組織の無菌性慢性炎症を中心にした核酸の新規機能の解析

Research Project

Project/Area Number	20K19695
Research Institution	Konan Women's University
Principal Investigator	西本幸子甲南女子大学, 医療栄養学部, 助教 (90824053)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2022-03-31
Keywords	慢性炎症 / 遊離核酸断片 / インスリン抵抗性 / 肥満 / 核酸分解酵素 / 生活習慣病 / DNA
Outline of Annual Research Achievements	インスリン抵抗性の発現には、脂肪組織におけるマクロファージを中心とした慢性炎症が関与している。過栄養などのストレスにより機能障害を起こした細胞から遊離するダメージ関連分子パターン（DAMPS）の刺激を介した自然免疫の活性化は、慢性炎症疾患の病態として重要な役割を果たす。しかし、肥満や動脈硬化症を含む生活習慣病の発症において、核酸断片の分解・認識による自然免疫機構の関与の詳細な検討はなされておらず未だ解明されていない。これまでにインスリン抵抗性と血中遊離核酸断片との関連が示唆されていることから、本研究は、核酸分解酵素DNaseを含めた核酸分解・認識機構とインスリン抵抗性発現との関係に注目して研究を進めている。脂肪組織肥大化が内臓脂肪組織局所と全身のDNaseⅠ・Ⅱ活性化へ与える影響を検討した。食事誘導性肥満マウスは通常食マウスに比べて血中DNaseI活性が増強することがわかった。さらに高インスリン血症、内臓脂肪組織の炎症性質増強とDNaseⅠ活性の変化との関連が見いだされた。in vitro実験によって、飽和脂肪酸やTLRアゴニストを用いてマクロファージ細胞株を刺激すると、Three Prime Repair Exonuclease 1（TREX1）の発現上昇が確認された。このことから、インスリン抵抗性と炎症性質の発現に核酸認識・分解機構が関与することが示唆される。現在は、脂肪組織肥大化に伴い増加しうる種々のDAMPSにより核酸認識・分解機構が活性化するメカニズムを、マクロファージ細胞株（RAW264.7）などを用いたin vitro実験で、関連するシグナル分子を含め解析中である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 種々のDAMPSによる刺激したマクロファージや、肥満動物の血中および局所のDNaseの発現および活性の変化を確認することができた。in vitro実験により関連シグナルも解析中である。よって研究はおおむね順調に進展しているとした。
Strategy for Future Research Activity	脂肪組織の慢性炎症進展に伴う遊離核酸断片の炎症惹起機序およびDNase活性化の制御機序について詳細に検討し、関与する分子を同定する。
Causes of Carryover	参加予定の学術会議のオンライン形式の開催となり、学会参加費負担が少なく済んだため次年度使用額が生じた。次年度の消耗品費に使用する予定である。