Discovery of nonnatural amino acids promoting alubmin binding

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K19926
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
• Research Institution: Nagaoka National College of Technology
• Principal Investigator: Wakui Naoki 長岡工業高等専門学校, 電気電子システム工学科, 准教授 (80786038)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 環状ペプチド / 特殊アミノ酸 / アルブミン / 血漿タンパク質結合率

Outline of Final Research Achievements

The complex structure of albumin and dalbavancin, a cyclic peptide drug marketed as a pharmaceutical product, was elucidated for the first time in the world. It was revealed that both the hydrocarbon chain and the cyclic structure of dalbavancin play important roles in the formation of the complex. The complex structures of albumin and compounds registered in the Protein Data Bank were investigated. The physicochemical characteristics of compounds binding to albumin were examined for each binding site of albumin.　Focusing on hydrophobicity, the plasma protein binding rates of cyclic peptides in which tyrosine residues were replaced with nonnatural amino acids were investigated. It was found that replacing tyrosine residues with nonnatural amino acids can improve the plasma protein binding rate in some cases.

Free Research Field

バイオインフォマティクス

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

新たな創薬モダリティとして注目を集める環状ペプチドであるが、薬物動態に大きな影響を与えるアルブミンとの結合様式はわかっていなかった。本研究で明らかにしたアルブミンとダルババンシンの複合体構造はアルブミンと環状ペプチドの結合様式に関する知見を与えたという点で学術的意義がある。また、環状ペプチドのチロシン残基を特殊アミノ酸に置換することで血漿タンパク質結合率が改善する可能性を見出したことは、今後の環状ペプチド医薬品開発に重要な知見を与えるものである。これらの成果は、効果的な薬物動態プロファイルを有する環状ペプチド医薬品の設計に寄与することが期待される。