2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of regulating system of fetal cardiovascular development via reassessment of substance transport in fetal circulation
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17H06272
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
毛利 聡 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00294413)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塚田 孝祐 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 准教授 (00351883)
花島 章 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70572981)
橋本 謙 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (80341080)
氏原 嘉洋 名古屋工業大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80610021)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 胎児循環 / 心筋分裂 / 細胞分化 / 有袋類 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトやマウスなどの有胎盤類の胎児は子宮内の低酸素環境において心筋の分裂能を維持しているが、出生時の肺呼吸開始による酸素分圧上昇によって分裂能を失うことを明らかにし、この過程に関わる重要遺伝子としてFam64a及びNovex3を同定した。胎生期の低酸素環境は主として胎盤により維持されている。本年度は、(1)心筋細胞特異的にFam64aを過剰発現させるマウスモデルを作成して分裂能を解析すると共に、(2)系統的に有胎盤類と最も近いが成熟胎盤を持たない有袋類に着目し、胎盤の獲得が体内酸素環境や心筋の分裂・再生制御に及ぼした影響を進化学的観点から検討した。Fam64a過剰発現マウスでは出生直後や成体においても細胞分裂能が維持されていたが左心室収縮能は低下しており、対照と比較して発達の過程におけるCaハンドリングや細胞内小器官の微細構造に違いを生じていた。有袋類心臓の検討では南米大陸に分布するハイイロジネズミオポッサム（Monodelphis domestica；以下、オポッサム）を用い、予備検討として心臓に関する基礎的データを収集した。心臓組織のHE染色、心筋微細構造の電子顕微鏡観察、単離心筋細胞を用いた解析、心エコーによる臓器レベルの心機能評価、埋め込み型テレメトリーによる安静・運動負荷時の血圧と心電図のリアルタイム解析を行い、成体期における心臓の構造・機能は細胞レベル（心筋細胞）及び臓器レベル（心臓）において有胎盤類と概ね類似しており、血圧や心拍数も個体サイズが同程度のマウス・ラットと同等であることが明らかとなった。我々が同定したNovex3遺伝子については、有胎盤類と同様に成体期心筋において発現していることを免疫染色により確認した。また、心筋分裂マーカー（Ki67）の発現率は成体期心筋では極低レベルであり、この時期には有胎盤類と同様に心筋分裂能を失っていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
哺乳類の心筋細胞が出生直後に分裂を停止するメカニズムについてマウス遺伝子改変モデルを作成して解析を進めることが出来たこと、酸素供給システムと細胞分裂・分化のマクロレベルでの進化を考察するために有袋類の心筋細胞を解析して知見を得ることが出来たため。
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| Strategy for Future Research Activity |
胎児循環の酸素・エネルギー基質運搬特性の解析から得られた心筋細胞の分裂・分化制御のメカニズムを分子・細胞・組織・循環システムのマクロレベルでマルチスケールで評価し、心筋再生医療に資することができる統合的な知見を得ることを目指す。また、哺乳類・脊椎動物以外の生物が進化の過程で選択した方法についても系統的に解析し、バイオミメティクス（生物模倣）の観点からヒト心臓の進化の方向性を理解し、より高機能な心臓への発展可能性について研究を進める。
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