Adipocytic transdifferentiation of osteosarcoma by global genetic reprogramming

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K20474
• Project/Area Number (Other): 19H05566 (2019)
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2020); Single-year Grants (2019)
• Review Section: Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: Yamada Tesshi 東京医科大学, 医学部, 客員教授 (30221659)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 弘實 透 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (70594539)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 骨肉腫

Outline of Final Research Achievements

We found TRAF2 and NCK-interacting protein kinase (TNIK) is a transcriptional rheostat of OS cell fate. The expression level of TNIK mRNA was significantly increased in OS tissues relative to osteoblasts or mesenchymal stem cells. A small-molecule TNIK inhibitor NCB-0846 suppressed the expression of Wnt target transcription factors essential for maintaining the undifferentiated phenotype (SOX2, NANOG, OCT4, and MYC) and transformed OS cells into adipocytes through the induction of a cell lineage-specific transcription factor, PPARγ. The compound is now under preclinical development aimed at investigational new drug (IND) application.

Free Research Field

cancer therapeutics

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

集学的治療の発達により、四肢に限局する骨肉腫の治療成績は改善してきているものの、転移のある症例は未だ難治で、5年生存率は20-30％にとどまる。我々が開発した新規の低分子化合物NCB-0846は、骨肉腫に発現する広範な遺伝子群をリプログラミング（再構成）することで骨肉腫細胞に脂肪分化を誘導させることが明らかになっている。NCB-0846は化学療法に抵抗性を示す「がん幹細胞」を標的としており、治療薬として実用化できれば、骨肉腫の治療に新たな局面がもたらされるもの期待される。令和3年度に日本医療研究開発機構の革新的がん医療実用化研究事業に採択され、非臨床開発が進んでいる。