2021 Fiscal Year Research-status Report
骨・軟骨破壊性疾患の分子標的治療薬の創薬基盤構築を目指す骨免疫学の新機軸の創出
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20K20475
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
西村 理行 大阪大学, 歯学研究科, 教授 (60294112)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 智彦 大阪大学, 歯学研究科, 講師 (50510723)
高畑 佳史 大阪大学, 歯学研究科, 助教 (60635845)
波多 賢二 大阪大学, 歯学研究科, 准教授 (80444496)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 関節軟骨 / 炎症性サイトカイン / 細胞内シグナル / 転写因子 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
未曾有の超高齢社会を迎え、歯周疾患、骨粗鬆症、関節リウマチ、悪性腫瘍の骨転移などの骨および軟骨組織の破壊性疾患が増加しており、臨床的にも医療経済的にも大きな問題として顕在化している。これらの疾患に対しては、破骨細胞による骨吸収を阻害する第一世代の治療薬、骨芽細胞による骨形成を促進する第二世代の治療薬が開発され、一定の効果を上げている。しかし未だこれらの疾患を完全に制御するには至っておらず、これら治療薬の副作用や医療費増大による国家財政圧迫などの課題も山積している。したがって、従来と異なる観点から、骨および軟骨の組織破壊に関与するメカニズムを解明し、新たなコンセプトに基づく第三の治療薬の開発が急務である。そこで本研究では、「免疫細胞が直接的に骨芽細胞および軟骨細胞に作用し、その組織破壊を誘導する」という仮説を提唱し、この仮説を検証することにより骨免疫学の新機軸を切り拓くとともに、その研究結果に基づき、免疫細胞による骨組織および軟骨組織の破壊を抑止する第三世代の治療薬の開発に貢献することを目指している。。すでにマクロファージが産生する新規炎症性サイトカインを同定し、その遺伝子ノックアウトマウスを作製し、その機能的重要性も明らかにしている。昨年度までに明らかにしている、新規サイトカインの受容体の複合体から細胞内シグナル情報伝達経路および転写制御機構のメカニズムの解明と検証を推進させ、分子生物学的解析により創薬標的に相応しい標的分子群を絞り込んだ。CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いて、標的分子の遺伝子座にレポーター遺伝子を挿入したノックインマウスを作製し、低分子化合物のスクリーニングに必要なハイスループットスクリーニングシステムを立ち上げた。また、先駆的な創薬モダリティを利用して、核酸医薬療法の基盤構築を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
１．新規炎症性サイトカインの細胞内情報伝達経路における創薬標的を見出した。
２．新規炎症性サイトカインの転写制御機構に基づく創薬標的を決定した。
３．関節疾患に対する新規ハイスループットスクリーニングシステムの構築に成功した。
４．関節疾患に対する核酸医薬の基盤形成を推進した。
以上の研究結果を総合的に考慮し、当初の計画以上に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．構築した新規ハイスループットスクリーニングシステムを利用して、低分子化合物Libraryのスクリーニングを行い、ヒット化合物の同定を目指す。
２．関節リウマチマウスモデルおよび変形性関節症マウスモデルの確立および再現性の向上を行う。
３．核酸創薬の有効性を検証する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルスの感染拡大の影響で、試薬および消耗品の入手の遅れや実験期間の短縮のため、予算の執行が当初計画より少なくなり、次年度使用額が生じた。しかしながら、オンライン会議などでの計画の遂行を綿密に相談し、研究計画そのものには、遅れは生じなかった。次年度使用額は、研究計画の進捗の上方修正に有効かつ適切に使用する。特に、創薬基盤の構築をさらに推進させ、当初目標を上回って、創薬の実現性についても検討を進める。
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Research Products
(7 results)
