New Opportunity in Bone Immunology to Establish a Drug Discovery Platform for Molecular Targeted Therapeutics for Bone and Cartilage Destructive Diseases.

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K20475
• Project/Area Number (Other): 19H05567 (2019)
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2020); Single-year Grants (2019)
• Review Section: Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Nishimura Riko 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (60294112)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村上 智彦 大阪大学, 大学院歯学研究科, 講師 (50510723) ; 高畑 佳史 大阪大学, 大学院歯学研究科, 助教 (60635845) ; 波多 賢二 大阪大学, 大学院歯学研究科, 准教授 (80444496)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2023-03-31
• Keywords: 軟骨代謝 / 骨免疫学 / 細胞内シグナル / 関節リウマチ / 転写因子

Outline of Final Research Achievements

We proposed the hypothesis that "immune cells act directly on osteoblasts and chondrocytes to induce their tissue destruction," and demonstrated that semaphorin 4D, a neuroaxon guidance factor, is cleaved as a soluble molecule and functions as a proinflammatory cytokine. We also demonstrated that semaphorin 4D binds to the receptor complexes PlexinB2 and c-Met in articular chondrocytes, activates the Traf2-NF-kB pathway and the ras-MEK-Erk1/2 pathway, and activates Mmp3, Mmp 13, Adamts4 and Adams5 by activating the Traf2-NF-κB and ras-MEK-Erk1/2 pathways. We further found that activation of the transcription factors IkBz and C/EBPd is required for these intracellular signals.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

セマフォリン4Dが新たな非古典的シグナル伝達経路を介して、転写制御を行うことを見出し、ノックアウトマウスおよびその細胞を用いて、実証した。さらにCRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いて作製した、Mmp3ノックインマウスを用いたハイスループットスクリーニングシステ厶を完成させた。このシステムにより、細胞株より生理学的あるいは病理学的に適切な初代関節軟骨細胞を用いて、内在性のMmp3の発現上昇を抑制する低分子化合物を探索できることも確認できた。またSARS-CoV-2ウイルスのワクチンで開発されたmRNAベクターを改良して、関節内に目的分子を導入できるシステムを完成した。