2021 Fiscal Year Research-status Report
Development of strong local gene therapy method
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20K20609
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
栗田 昌和 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20424111)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金山 幸司 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40612601)
岡崎 睦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (50311618)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2023-03-31
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| Keywords | アデノ随伴ウイルスベクター / 遺伝子治療 / Off target 効果 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
安全性の高さ、生体表現型に及ぼす影響の強さ、から、アデノ随伴ウイルスベクター（AAV）を用いた遺伝子治療の臨床研究が急速な広がりを見せている。AAVは遺伝子治療ベクターとして優れた特質を有するが、搭載可能遺伝子長が短い、off-target 効果が強く認められる、など固有の限界を有する。本研究では、局所的原因によってもたらされる難治性病態に対する治療的介入法の開発を目的としている。
既存のAAVカプシドについて、同一のGene of interestを搭載したAAVを作成する際に、AAVカプシドの種類によってパッケージング効率に大きな隔たり、特異性
を認めることを確認した。相対的に長鎖配列に対して高いパッケージング効率を有するカプシドの開発を進めるために、新規AAVカプシドバリアントライブラリを作成し、定方向進化法による新規AAVカプシド開発を開始した。全身的なAAV特異的抗体投与による局所的AAV作用特異性向上の可能性を検討するために、既存のAAVの中でイムノグロブリンによる不活化を受けやすいAAV2について、ヒトイムノグロブリン抗体による不活化作用を調べたところ、濃度依存的にAAV2の作用減弱を認めた。一方、調べ得た範囲のウイルス量範囲では、遠隔部位へのAAV2の作用を認めなかった。
局所的AAV投与に際して、コントロールリリースを目的とした新規キャリア物質を用いることによってターゲットとなる組織に高い特異性をもって遺伝子導入を行う方法論の開発を進めた。実際に、ターゲットとする組織局所の遺伝子導入効率を保ちながら、周囲組織や遠隔組織におけるoff target effectを減少させる方法の開発に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規AAVカプシドバリアントライブラリの開発・作成、AAVに対する抗体による不活化作用の確認など、研究準備は修了し、本質的な検討事項の確認が開始されているほか、新規キャリア物質も用いた遺伝子導入法による局所特異性向上については、明確な成果を得たため。
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| Strategy for Future Research Activity |
大容量AAVカプシドの開発について、当初予定通りの方針で実現可能性を見極めながら検討を進め、これまでに明らかとなった最適化配列で遺伝子導入実験を進めていくほか、抗体の応用による介入についても、これまでの検討事項の進展障害要因を除去し、期間内に最大限の成果をあげる。
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| Causes of Carryover |
当初想定と異なり、研究に用いるAAVの作成効率が上がらなかったことから、これに対する検討を進めたため（低い効率で作成、採算性の悪い状態で研究を遂行することよりも、原因の解決に努めた。）。現時点では、対策法をすでに確立しているため、時期をずらして当初計画通りに研究を進める。
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