がん微小環境におけるCXCL13産生T細胞解析を起点としたヒトがん免疫機構解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K20610
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 吉富 啓之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50402920)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上野 英樹 京都大学, 医学研究科, 教授 (50850442) ; 濱西 潤三 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378736)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2024-03-31
• Keywords: CXCL13 / がん微小環境 / T細胞 / Tph細胞 / 炎症性サイトカイン

Outline of Annual Research Achievements

申請者はこれまでにヒト検体を用いた研究より、関節リウマチ等の炎症環境下でケモカインCXCL13を産生する新たなCD4T細胞分画（Tph細胞）を同定しその機能を明らかにしてきた。本研究ではこれまでのT細胞研究をがん免疫研究に応用し、がん組織に存在するCXCL13を産生するCD4およびCD8陽性T細胞の分子機構を解明する。これらの細胞のがん抗原特異性とともに表現型や抗がん作用を明らかにすることを目的とし、さらにその分化機構と抗がん作用を制御することで新たながん治療をめざす。令和2年度は婦人科がん（CXCL13の発現が患者の良好な予後と相関していることが知られる）に浸潤するT細胞に対して解析を行った。その結果、腫瘍環境下におけるCD4陽性T細胞ならびにCD8T細胞にはCXCL13を産生する細胞群が存在し、それらはいくつかの分画に細分化された。また、T細胞受容体配列の解析より、腫瘍内CD8陽性T細胞はCD4陽性T細胞と比較してoligoclonalなクローンが増加しており、腫瘍組織環境におけるCD8陽性T細胞の増殖が示唆された。令和3年度は婦人科がんにおいて腫瘍組織のCXCL13の発現と三次リンパ組織(TLS)の頻度が患者長期予後に関与することを示した。さらに、腫瘍組織のCXCL13産生細胞のうちCD4陽性T細胞はTLS内に局在しするのに対してCD8は腫瘍へ浸潤していたことから、CD4陽性細胞がCXCL13を介して腫瘍内にTLSを形成することでCTLが誘導され腫瘍内に浸潤し抗がん活性を発揮すると考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

がん組織浸潤リンパ球のscRNA-seq解析だけでなく、がん組織におけるCXCL13産生T細胞の局在を解析することで、がんにおけるTph細胞によるTLS誘導機構の一端を解明した。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度はTph細胞によるTLS形成機構だけでなく、TLSにおけるCTLやB細胞の分化機構について解析を行う。またオリゴクローナルな増殖を示すT細胞やB細胞が認識する抗原をT細胞受容体やB細胞受容体の配列より解析をおこない、腫瘍内にてこれらのリンパ球がどの様な抗原刺激にもとづきがん免疫を構成しているのかを明らかにする。