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2020 Fiscal Year Research-status Report

Anti-aging drugs by targeting PTEN

Research Project

Project/Area Number 20K20661
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

鈴木 聡  神戸大学, 医学研究科, 教授 (10311565)

Project Period (FY) 2020-07-30 – 2022-03-31
KeywordsPTEN / 長寿薬
Outline of Annual Research Achievements

健康的に長寿を迎えたいという欲求は、古来からの人間の根源的な欲望である。近年、線虫やショウジョウバエにおけるInsulin/IRS1/PI3K/PTEN/AKT/FOXO経路の遺伝子変異によって寿命が有意に延長したことから、個体寿命に介入可能なことがはじめて示された。またFOXOを制御するAMPK活性化剤メトフォルミンを投与したマウスが長寿になること、PTENのコピー数を1つ増加させたPTENトランスジェニックマウス (PTENtg) では、癌の抑制非依存性にも寿命が延長する等も示され、人類が古来から夢見ていた長寿薬の探索が現実となってきた。
今回我々はPTENの不安定化分子を標的としてPTEN蛋白質量を上昇させる分子を同定し、この分子を標的とする長寿薬のスクリーニングを行い、メトフォルミンを超える夢の長寿薬を開発し、健康的な寿命の延長と国民福祉の向上を目指す。
2020年度には、EGFP-PTEN発現量をフローサイトメトリーでもウエスタンでも増加させた13遺伝子を候補遺伝子とし、そのうち3遺伝子についてはPTEN安定化に強く関与することを確認した。またこれらの遺伝子欠損マウスを解析するために、これらマウスを入手することにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新規PTEN発現不安定化因子の探索系の信頼性を向上させるため、EGFP-PTEN発現量変化に加えAKTリン酸化の変化を同時に評価する系を再構築し、sgRNA/CRISPRライブラリーによる全ゲノム一次スクリーニングを行った。その結果新規遺伝子を含む24種類の候補遺伝子を得た(約20000遺伝子をスクリーニング)。このうちEGFP-PTEN発現量をフローサイトメトリーでもウエスタンでも増加させた13遺伝子を候補遺伝子とし、そのうち3遺伝子についてはPTEN安定化に強く関与することを見出したため、これら遺伝子欠損により長寿になることを検討するために、これらの遺伝子欠損マウスを入手することにした。

Strategy for Future Research Activity

今後これらの因子とPTENとの直接結合の評価や、PTENの転写発現亢進の有無、PTENの翻訳後修飾の有無や、複合体形成変化によるPTENの安定化など、候補分子のPTENに対する作用機序の解析を行う。
またこれらの遺伝子欠損マウスを解析して、Insulin/IRS1/PI3K/PTEN/AKT/FOXO経路変化やエネルギー代謝分子変化、褐色脂肪細胞への分化、DNA損傷低下、血糖や高脂肪食投与時の脂肪肝の軽減等をin vitroやin vivoで解析する。また、これらマウスの長寿性を解析する。
さらに、これら分子を標的とするPTEN増加長寿薬のスクリーニングに向けたアッセイ法の開発および、低分子化合物のスクリーニング系を構築し、PTEN増加を来すヒット化合物を取得する。

Causes of Carryover

コロナ感染の影響で中国からのマウス輸送が未着のため、それにかかる消耗品やマウス飼育費の支出がずれ込んでいる。またコロナ下で出張ができなくなったため、旅費は来年度の国際会議出席とする。さらに1月からの緊急事態宣言のため、研究補助員の雇用は4月からの雇用とした。このようにコロナ感染のために、これら費用を来年度に繰り越し、来年度の研究をさらに加速させ、予定通りに来年度末で研究が終了することを目指す。

  • Research Products

    (20 results)

All 2020 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (5 results) Presentation (13 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Toronto University/University of British Columbia(カナダ)

    • Country Name
      CANADA
    • Counterpart Institution
      Toronto University/University of British Columbia
  • [Journal Article] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma2020

    • Author(s)
      Omori Hirofumi、Nishio Miki、Masuda Muneyuki、Miyachi Yosuke、Ueda Fumihito、Nakano Takafumi、Sato Kuniaki、Mimori Koshi、Taguchi Kenichi、Hikasa Hiroki、Nishina Hiroshi、Tashiro Hironori、Kiyono Tohru、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Nakagawa Takashi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 6 Pages: eaay3324

    • DOI

      10.1126/sciadv.aay3324

  • [Journal Article] Prostaglandin E 2 and its receptor EP2 trigger signaling that contributes to YAP‐mediated cell competition2020

    • Author(s)
      Ishihara Erika、Nagaoka Yuya、Okuno Toshiaki、Kofuji Satoshi、Ishigami‐Yuasa Mari、Kagechika Hiroyuki、Kamimura Kenya、Terai Shuji、Yokomizo Takehiko、Sugimoto Yukihiko、Fujita Yasuyuki、Suzuki Akira、Nishina Hiroshi
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 25 Pages: 197~214

    • DOI

      10.1111/gtc.12750

  • [Journal Article] Endogenous YAP1 activation drives immediate onset of cervical carcinoma in situ in mice2020

    • Author(s)
      Nishio Miki、To Yoko、Maehama Tomohiko、Aono Yukari、Otani Junji、Hikasa Hiroki、Kitagawa Akihiro、Mimori Koshi、Sasaki Takehiko、Nishina Hiroshi、Toyokuni Shinya、Lydon John P.、Nakao Kazuwa、Wah Mak Tak、Kiyono Tohru、Katabuchi Hidetaka、Tashiro Hironori、Suzuki Akira
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Pages: 3576~3587

    • DOI

      10.1111/cas.14581

  • [Journal Article] Hepatocyte MKK7 Contributes to Restoration of the Liver Parenchyma Following Injury2020

    • Author(s)
      Ooshio Takako、Yamamoto Masahiro、Fujii Kiyonaga、Xin Bing、Watanabe Kenji、Goto Masanori、Okada Yoko、Suzuki Akira、Penninger Josef M.、Nishina Hiroshi、Nishikawa Yuji
    • Journal Title

      Hepatology

      Volume: online Pages: 31565

    • DOI

      10.1002/hep.31565

  • [Journal Article] The role of Hippo‐YAP signaling in squamous cell carcinomas2020

    • Author(s)
      Maehama Tomohiko、Nishio Miki、Otani Junji、Mak Tak Wah、Suzuki Akira
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 112 Pages: 51~60

    • DOI

      10.1111/cas.14725

  • [Presentation] Hippo経路による扁平上皮癌の制御2020

    • Author(s)
      前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、田代浩徳、中尾一和、鈴木聡
    • Organizer
      第57回日本臨床分子医学会学術集会
  • [Presentation] Asymmetric distribution of cadherin-catenin complex drives cell intercalations in nectin-dependent mosaic cellular pattern formation2020

    • Author(s)
      Shuhei Kuno, Sayaka Katsunuma, Akira Suzuki, and Hideru Togashi.
    • Organizer
      53rd Annual meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists
  • [Presentation] 核小体オルガネラゾーンにおけるストレス制御と癌の発症進展機構2020

    • Author(s)
      前濱朝彦、大谷淳二、鈴木 聡
    • Organizer
      オルガネラゾーン領域会議
  • [Presentation] Hippo経路分子MOB1による肥満の制御2020

    • Author(s)
      山口慶子、西尾美希、鈴木聡
    • Organizer
      【先端モデル動物支援プラットフォーム】若手支援技術講習会
  • [Presentation] YAPの多段階活性化による扁平上皮癌の発症・進展の制御2020

    • Author(s)
      前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、鈴木聡
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
  • [Presentation] "Asymmetric distribution of cadherin-catenin complex drives cell intercalations in nectin-dependent mosaic cellular pattern formation"2020

    • Author(s)
      久野 舟平、勝沼 紗矢香、鈴木 聡、富樫 英
    • Organizer
      JSDB Online Trial Meeting 2020 (日本発生生物学会)
  • [Presentation] YAPの多段階活性化による扁平上皮癌の発症・進展の制御2020

    • Author(s)
      前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、鈴木聡
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] YAP1/TAZ阻害による抗腫瘍作用を示す天然物の同定2020

    • Author(s)
      西尾美希、中谷圭佑、大谷淳二、日笠弘基、前濱朝彦、鈴木聡
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] がん抑制遺伝子の機能解析2020

    • Author(s)
      鈴木 聡、西尾美希、藤 庸子、大森博文、田代浩徳、前濱朝彦
    • Organizer
      第19回日本産婦人科がん分子標的研究会
    • Invited
  • [Presentation] Squamous cell carcinoma onset and progression driven by multistep YAP activation2020

    • Author(s)
      Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Hirofumi Omori, Akira Suzuki
    • Organizer
      The 14th International Conference on Protein Phosphatase
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A natural product Alantolactone is a potent YAP1/TAZ inhibitor via ROS production2020

    • Author(s)
      Junji Otani, Keisuke Nakatani, Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Akira Suzuki
    • Organizer
      The 14th International Conference on Protein Phosphatase
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Hippo-YAP/TAZ経路による肥満の制御2020

    • Author(s)
      山口慶子、西尾美希、大谷淳二、前濱朝彦、鈴木聡
    • Organizer
      オルガネラゾーン若手の会
  • [Presentation] Hippo-YAP1経路異常と扁平上皮癌2020

    • Author(s)
      鈴木 聡
    • Organizer
      2020年度東京医科歯科大学難治疾患共同研究拠点シンポジウム
    • Invited
  • [Book] 医学のあゆみ2020

    • Author(s)
      前濱 朝彦、西尾 美希、鈴木 聡
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      医歯薬出版株式会社

URL: 

Published: 2021-12-27  

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