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2021 Fiscal Year Research-status Report

Anti-aging drugs by targeting PTEN

Research Project

Project/Area Number 20K20661
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

鈴木 聡  神戸大学, 医学研究科, 教授 (10311565)

Project Period (FY) 2020-07-30 – 2023-03-31
KeywordsPTEN / 長寿
Outline of Annual Research Achievements

健康的に長寿を迎えたいという欲求は、古代からの人間の根源的な欲望である。 近年、線虫やショウジョウバエにおいて、Insulin/IRS1/PI3K/PTEN/AKT/FOXO経路の遺伝子変異によって寿命が有意に延長し、個体寿命に介入可能なことがはじめて示された。哺乳類においてもPTENのコピー を1つ 増加させたPTENトランスジェニックマウス (PTENtg) では、癌の抑制非依存性にも寿命が延長すること、FOXOを制御するAMPK活性化薬メトフォルミンを投与したマウスが長寿になること等も示され、人類が古代から夢見ていた長寿薬の探索が現実となってきた。
今回我々はPTENの不安定化分子を見出し、これによる長寿性を検討する。またPTEN増加を標的とする長寿薬のハイスループットスクリーニングを行い、健康的寿命の延長と国民福祉の向上を目指すことを目的とする。
これまでに、新規PTEN発現不安定化に関わる新分子探索系の信頼性を向上させるため、EGFP-PTEN発現量変化に加えAKTリン酸化の変化を同時に評価する系を再構築し、sgRNA/CRISPR ライブラリーによる全ゲノム一次スクリーニングを行った。その結果新規遺伝子を含む24種類の候補遺伝子を得た。このうちEGFP-PTEN発現量をフローサイトメトリーでもウエスタンでも増加させた13遺伝子を候補遺伝子とし、中でもPTENと直接結合し不安定化作用が最も強い2遺伝子にまず注目することにし、これらの2遺伝子の欠損マウスの作製を完了させた。
その他、PTENとその既知のユビキチンリガーゼとの結合を阻害する薬剤をスクリーニング中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新規PTEN発現不安定化に関わる新分子探索系の信頼性を向上させるため、EGFP-PTEN発現量変化に加えAKTリン酸化の変化を同時に評価する系を再構築し、sgRNA/CRISPR ライブラリーによる全ゲノム一次スクリーニングを行った。その結果新規遺伝子を含む24種類の候補遺伝子を得た。このうちEGFP-PTEN発現量をフローサイトメトリーでもウエスタンでも増加させた13遺伝子を候補遺伝子とし、中でもPTENと直接結合し不安定化作用が最も強い2遺伝子にまず注目することにし、これらの2遺伝子の欠損マウスの作製を完了させた。
その他、PTENとその既知のユビキチンリガーゼとの結合を阻害する薬剤をスクリーニング中である。

Strategy for Future Research Activity

今後新たに見出した、これら2因子によるPTEN量制御機構の解析を行い、これらとPTEN結合を阻害する薬剤スクリーニング系を構築して、スクリーニングする。
またこれら2因子の遺伝子欠損マウスを解析して、長寿性を検証するとともに、Insulin/IRS1/PI3K/PTEN/AKT/FOXO 経路変化やエネルギー代謝分子変化、DNA損傷低下、血糖や高脂肪食投与時の変化等を検討する。
さらに、PTENとその既知ユビキチンリガーゼとの結合阻害薬でスクリーニング陽性となる化合物については、その効果の程度や、細胞毒性の有無などを検討し、これによる長寿性を検討する。

Causes of Carryover

PTENと直接結合しその不安定化作用を強くもつ2種類の遺伝子の欠損マウスの作成を中国の会社に依頼したが、コロナ禍中、その輸送が大幅に遅れたことから、解析が遅延し、翌年度に繰り越した。翌年度前半には解析に必要な消耗品として支出を終える。

  • Research Products

    (16 results)

All 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results)

  • [Int'l Joint Research] Toronto University(カナダ)

    • Country Name
      CANADA
    • Counterpart Institution
      Toronto University
  • [Journal Article] A mass spectrometric method for in-depth profiling of phosphoinositide regioisomers and their diseaseassociated regulation.2022

    • Author(s)
      Morioka S, Nakanishi H, Yamamoto T, Hasegawa J, Tokuda E, Hikita T, Sakihara T, Kugii Y, Oneyama C, Yamazaki M, Suzuki A, Sasaki J, Sasaki T.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 13 Pages: 83

    • DOI

      10.1038/s41467-021-27648-z.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Alantolactone is a natural product that potently inhibits YAP1/TAZ via promotion of ROS accumulation2021

    • Author(s)
      Nakatani K, Maehama T, Nishio N, Otani J, Yamaguchi K, Fukumoto M, Hikasa H, Hagiwara S, Nishina H, Mak TW, Honma T, Kondoh Y, Osada H, Yoshida M, Suzuki A
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 112(10) Pages: 4303-4316

    • DOI

      10.1111/cas.15079.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] TAZ inhibits acinar cell differentiation but promotes immature ductal cell proliferation in adult mouse salivary glands2021

    • Author(s)
      Miyachi Y, Nishio M, Otani J, Matsumoto S, Kikuchi A, Mak TW, Maehama T, Suzuki A
    • Journal Title

      Genes to Cells,

      Volume: 26(9) Pages: 714-726

    • DOI

      10.1111/gtc.12879

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Hepatocyte Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 7 Contributes to Restoration of the Liver Parenchyma Following Injury in Mice.2021

    • Author(s)
      Ooshio T, Yamamoto M, Fujii K, Xin B, Watanabe K, Goto M, Okada Y, Suzuki A, Penninger JM, Nishina H, Nishikawa Y.
    • Journal Title

      Hepatology

      Volume: 73(6) Pages: 2510-2526

    • DOI

      10.1002/hep.31565.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Hippo-YAP signaling pathway in squamous cell carcinoma onset and progression2021

    • Author(s)
      Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Junji Otani, Akira Suzuki
    • Organizer
      The 39th Sapporo International Cancer Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Hippo-YAP signaling pathway in squamous cell carcinoma onset and progression2021

    • Author(s)
      Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Junji Otani, Akira Suzuki
    • Organizer
      The 5th UW-KU International Joint Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The role of Hippo-TAZ pathway in basal like breast cancer2021

    • Author(s)
      曽山弘敏、西尾美希、増田隆明、三森功士、原重雄、前濱朝彦、福本巧、鈴木聡
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A carbazole compound affects Hippo signaling pathway and represses bladder cancer cell proliferation2021

    • Author(s)
      白石祐介, 前濱朝彦, 西尾美希, 藤沢正人, 鈴木聡
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Hippoシグナルによるがんの発症進展制御2021

    • Author(s)
      西尾美希、前濱朝彦、大谷淳二、曽山弘敏、鈴木聡
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
  • [Presentation] Hippoシグナルによる舌がんの発症および進展の制御2021

    • Author(s)
      前濱朝彦、大森裕文、西尾美希、鈴木聡
    • Organizer
      第66回公益社団法人日本口腔外科学会総会・学術大会
  • [Presentation] PICT1を基点とした核小体ストレス応答の分子機構2021

    • Author(s)
      前濱朝彦、西尾美希、鈴木聡
    • Organizer
      第44回分子生物学会年会
  • [Presentation] PTENの安定性を制御する新たな因子の同定2021

    • Author(s)
      池末信太郎、前濱朝彦、西尾美希、大谷淳二、鈴木聡
    • Organizer
      第10回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • [Presentation] 乳腺の腫瘍化におけるHippoキナーゼ経路の機能解析2021

    • Author(s)
      曽山弘敏、西尾美希、大谷淳二、福本巧、前濱朝彦、鈴木聡
    • Organizer
      第10回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • [Presentation] 膀胱癌の増殖を抑制するHippo経路を標的とした低分子化合物の開発2021

    • Author(s)
      白石祐介、前濱朝彦、西尾美希、鈴木聡
    • Organizer
      第10回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • [Presentation] トリプルネガティブ乳癌発症進展の鍵となる Hippo-TAZ 経路2021

    • Author(s)
      曽山弘敏, 前濱朝彦, 西尾美希, 鈴木聡
    • Organizer
      第五回徳島大学研究クラスター合同会議

URL: 

Published: 2022-12-28  

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