Rational design of peptidomimetic inhibitors for posttranslational lipdation of K-Ras

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K21248
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: Ohkanda Junko 信州大学, 学術研究院農学系, 教授 (50233052)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Keywords: KRas / 脂質修飾 / dual阻害剤 / ペプチドミメティクス / たんぱく質間相互作用 / 中分子

Outline of Final Research Achievements

KRas mutant cancer, which is an advanced intractable cancer, accounts for about 20% of cancer patients in Japan and the development of effective therapeutic agents is urgently needed. In this study, we focused on the posttranslational lipid modification essential for KRas activation, and rationally designed bivalent mid-sized compound that simultaneously recognize both active site and the PPI interface between KRas and farnesyltransferase and Type-1 geranylgeranyltransferase. Structure-Activity-Relationship study resulted in a compound which showed low nanomolar inhibition activity both farnesylation and geranylgeranylation of C-terminus of KRas. Furthermore, cell-based evaluation indicated that compound suppress cell proliferation effectively. These results may open a way toward a new molecular strategy against KRas inactivation targeting its posttranslational modification.

Free Research Field

生物有機化学、ケミカルバイオロジー

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

進行性難治がんであるKRas変異がんは国内のがん患者数の約20％を占めると推測されており、効果的な治療薬の開発が望まれている。最近認可されたKRasコバレント阻害剤は適用範囲が限られており、新たな切り口による分子戦略が求められている。本研究のコンセプトはKRasそのものを標的とする従来の創薬戦略と異なりKRasの脂質修飾に関わるたんぱく質間相互作用を標的とする点で独自性があるうえ、本研究により既存の阻害剤を凌駕する高活性化合物が得られた成果は、KRas標的型抗がん剤の新たな設計指針を提案し進行性難治癌医療の発展に資する知見を提供するものと考えられる点で学術的および社会的な意義がある。