2021 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular design strategy to avoid side effects of covalent drugs
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20K21249
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
木村 康明 名古屋大学, 理学研究科, 講師 (80769977)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 努 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 主任研究官 (50336385)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 共有結合医薬 / 抗HIV薬 / プロドラッグ / 核酸アナログ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に引き続き抗HIV候補薬のメカニズム解析および構造活性相関研究に取り組んだ。前者では前年度までに有効性を見出していた低分子トリリン酸型プローブを用いて、in vitroで標的タンパク質のpull down実験の検討を行った。回収タンパク量の最大化するために伸長反応条件の最適化を行った。プローブ分子および続くNTPを段階的に反応系に添加することで50%程度の収率でプローブの取り込みと続く切断反応が起こる条件を見出した。本条件を足掛かりに標的タンパク質とのクロスリンク形成、続くクリック反応に基づくpull downの検討とLC/MS/MS解析を行ったが、現在までに目的タンパク質の同定には至っていない。
一方、後者の阻害剤誘導体合成においては、主に核酸塩基誘導体の合成と活性評価を行った。新規に合成した6種類の誘導体については、活性はSelenoAには劣るものの、本核酸アナログに特徴的な耐性HIV株に対する活性抵抗性を確認した。またSelenoAでは抗HIV活性だけではなく、同じく逆転写酵素活性を有するHBVについても阻害活性を確認した。一方で核酸アナログに有効なリン酸プロドラッグの開発にも取り組んだ。既存のプロドラッグを上回る活性を示すプロドラッグ構造を見出し、詳細な機構解析から想定するメカニズムにより細胞内で活性体を放出していることを証明した。これまでの検討においては、SelenoAに導入した場合の活性は観測されるものの十分ではなく、引き続きプロドラック部位の構造最適化を進める予定である。
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[Presentation] フルオロリン酸アミデート基の開発と核酸アナログのプロドラッグへの応用2021
Author(s)
木村康明, 吉田祐希, 友池史明,, 橋谷文貴, 鈴木哲朗, 廣田嵩人, 齋木由利子, 堀井明, 平山明由, 曽我朋義, 阿部洋
Organizer
第15回バイオ関連化学シンポジウム
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