2021 Fiscal Year Annual Research Report
ミスフォールド型タンパク質の経口摂取による毒性発揮の実験的検証
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20K21290
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
古川 良明 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (40415287)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| Keywords | ミスフォールディング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
家族歴が認められる筋萎縮性側索硬化症（ALS）の約２割において、銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1）をコードする遺伝子に変異が認められる。変異に伴うアミノ酸置換によって、立体構造が異常化した（ミスフォールドした）SOD1が運動ニューロンに蓄積し、ALS発症への関与が提案されている。遺伝的要因が不明の孤発性ALSにおいても、ミスフォールドした野生型のSOD1が脳脊髄液に検出されることから、SOD1の構造と毒性の相関を評価することはALSの病理を理解する上で非常に重要である。
我々の研究室では、精製したSOD1タンパク質を用いて様々なミスフォールド型SOD1（アミロイド様線維、可溶性オリゴマーなど）の作製に成功し、モデルマウスや患者から検出されるミスフォールド型SOD1との比較を進めてきた。特に、ミスフォールドしたタンパク質が個体に及ぼす影響を比較的手軽に評価できる線虫に着目することで、毒性を発揮するミスフォールド型SOD1の構造的特徴について研究を進めた。
例えば、正常にフォールドしたSOD1やアミロイド様線維を線虫に食餌として与えても、生存率・運動性・排泄行動などには何ら影響を及ぼさなかったものの、可溶性オリゴマーを与えると、生存率と運動性が顕著に低下し、排泄行動にも異常が見られた。また、病因性変異型SOD1を発現するALSモデルマウスでは、脊髄において変異型SOD1の可溶性オリゴマー化が進行し、運動ニューロンが変性するものの、小脳ではSOD1のオリゴマー化が認められず、神経細胞死は観察されない。そこで、小脳抽出物を線虫に与えたところ、運動性に影響が見られなかったのに対して、脊髄抽出物は線虫を麻痺させることで運動性を低下させることがわかった。よって、モデルマウスの脊髄に形成するSOD1の可溶性オリゴマーが線虫に対して毒性を発揮していることが考えられた。
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Research Products
(1 results)
