RNA分解誘導化合物の開発とその薬学的応用

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K21488
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 伊藤 幸裕 大阪大学, 産業科学研究所, 准教授 (30636402)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2023-03-31
• Keywords: 創薬化学 / 分子設計 / ケミカルバイオロジー / 非翻訳RNA

Outline of Annual Research Achievements

ヒトゲノムにコードされるタンパク質はわずか2%で、残りの98%は非翻訳RNA（ncRNA）に転写される。近年の研究から、各ncRNAの異常な発現や機能異常が様々な疾患に関与すると考えられるようになってきた。すなわち、ncRNAは次世代の低分子医薬品の標的として期待される。現在、RNA機能を制御する一般的な方法として、アンチセンスやRNA干渉などの遺伝学的手法が利用されているが、これらはオリゴヌクレオチドを利用するため、薬物動態や安定性、安価な供給に課題がある。一方、RNAを標的とする低分子創薬研究は未開拓な分野である。以上の背景から、本研究では、低分子化合物によってRNAを制御する新たな方法を提案する。具体的には、特定のncRNAの分解を誘導する化合物を用いたRNA制御法である。実際に、RNA分解化合物を創製し、それを用いた創薬化学研究・ケミカルバオロジー研究を展開することを目的に研究を行っている。
本年度は、細胞内のRNA分解酵素であるRNaseの分解機構を基にRNA分解分子の設計・合成・機能評価を行った。また、RNA分解分子の活性を簡便に評価できるRNAモデル分子の設計と合成も行った。まず、RNAモデル分子は、RNAのリン酸エステル結合に相当する構造を分解することで、特定のUVを吸収する分子が放出されるように設計合成した。この分子を活性評価に用いて、評価した結果、RNA分解候補分子として数種の分子を見出すことに成功した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

活性のさらなる向上は求められるものの、設計したRNA分解候補分子がRNAモデルを分解することが確認できたため。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画通り、さらなる化合物の最適化を目指す。