Development of basic strategy to structurally evaluate the membrane permeation activity of middle-size molecules

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K21494
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo (2021); National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (2020)
• Principal Investigator: Takeuchi Koh 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20581284)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 徳永 裕二 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部 ), 助教 (80713354)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Keywords: 中分子 / 膜透過 / 創薬 / モダリティ

Outline of Final Research Achievements

In this study, we developed a new technique to analyze the relationship between the 3D structures of medium-sized molecules and their membrane permeability by clarifying the conformation of the medium-sized molecules in water and in membrane-mimicking environments using solution NMR. As a result, we found that the intracellular translocation of cyclic medium-sized peptides, cyclorasins, is realized by conformational changes in response to the membrane-mimicking environment. We have also developed a novel technique to evaluate the intracellular binding kinetics of cyclic peptides directly in living cells by the in-cell NMR technique. Although there is room for improvement in quantification, we established a technique to directly evaluate the increase or decrease of medium-sized molecule-target protein complexes in living cells by the in-cell NMR technique.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

生体に作用する新たなモダリティの開拓は、生物学的研究に用いることのできるツールの幅を広げ、新たな知を創造するだけでなく、例えば創薬分野において、これまで治療できなかった病気を治す医薬の開発につながるなど、社会に対しても大きなインパクトを与える。本研究は特に注目を集める新規モダリティである中分子について、モダリティとしての確立においてネックになっている中分子に膜透過性を付与する技術また、中分子の膜透過性を評価する技術の確立を目指したものである。本研究における成果は、中分子をモダリティ―として確立するのに不可欠な情報を与えるため、その学術的、社会的意義は大きい。