Induction of autoimmune diseases by glucocorticoids

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K21525
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 生田 宏一 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (90193177)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 崔 广為 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 助教 (70791276) ; 榛葉 旭恒 京都大学, 医学研究科, 助教 (30812242)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Keywords: グルココルチコイド / 自己免疫疾患 / Th17細胞 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / 関節リウマチ

Outline of Annual Research Achievements

グルココルチコイド（GC）は免疫抑制作用を持ち、自己免疫疾患の治療に用いられる。研究代表者らは、日内変動するGCがＴ細胞のリンパ器官への集積を促し免疫応答能を高めることを明らかにし、GCの新たな生理機能を提示した。さらに、T細胞特異的グルココルチコイド受容体（GR）欠損マウスにおいてTh17細胞の分化が障害され、多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の発症が減弱するという予備的結果を得た。したがって、生体内のGCが自己免疫疾患の発症を促進する可能性が考えられた。本研究では、GCがTh17細胞の分化と機能を高め自己免疫疾患の発症を促進することを、T細胞およびTh17細胞特異的なGR欠損マウスを用いて明らかにする。これにより、強い免疫抑制作用で知られるGCが生理的な濃度では逆に自己免疫疾患を誘導する働きを持つという逆説的な概念を確立する。そのために、Ａ.GCによるTh17細胞の分化と機能の亢進機構、Ｂ.GCによるTh17細胞を介した自己免疫疾患の誘導機構、の２つの研究項目について研究を行った。
GCによるTh17細胞の分化と機能の制御については、GRの標的遺伝子の発現が最高値になる消灯１時間後にナイーブCD4 T細胞を単離し、抗GR抗体を用いたChIP-seq法によりGRが結合するゲノム領域を網羅的に解析した。その結果、転写因子TCF-1の遺伝子上流にGRやCBFbなどの転写因子が結合して、TCF-1の発現を制御している可能性が示された。GCによるTh17細胞を介した自己免疫疾患の誘導機構については、BALB/c背景のT細胞特異的なGR欠損SKGマウスにマンナンを投与すると、関節の腫れが弱くなり、Th17細胞の割合が減少していた。以上の結果から、GCがTh17細胞の分化と機能を介して関節炎の発症を促進することを示した。

Research Products

• [Journal Article] High-throughput identification and quantification of single bacterial cells in the microbiota (2022)
  • Author(s): Jin, J., Yamamoto, R., Takeuchi, T., Cui, G., Miyauchi, E., Hojo, N., Ikuta, K., Ohno, H., and Shiroguchi, K.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 13 Pages: 863
  • DOI: 10.1038/s41467-022-28426-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prolonged high-intensity exercise induces fluctuating immune responses to herpes simplex virus infection via glucocorticoids (2021)
  • Author(s): Adachi, A., Honda, T., Dainichi, T., Egawa, G., Yamamoto, Y., Nomura, T., Nakajima, S., Otsuka, A., Maekawa, M., Mano, N., Koyanagi, N., Kawaguchi, Y., Ohteki, T., Nagasawa, T., Ikuta, K., Kitoh, A., and Kabashima, K.
  • Journal Title: J. Allergy Clin. Immunol. Volume: 148 Pages: 1575-1588.e7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.04.028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fate of adipocyte progenitors during adipogenesis in mice fed a high-fat diet. (2021)
  • Author(s): Bilal, M., Nawaz, A., Kado, T., Aslam, M. R., Igarashi, Y., Nishimura, A., Watanabe, Y., Kuwano, T., Liu, J., Miwa, H., Era, T., Ikuta, K., Imura, J., Yagi, K., Nakagawa, T., Fujisaka, S., and Tobe, K.
  • Journal Title: Mol. Metab. Volume: 54 Pages: 101328
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101328
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The roles of IL-7 and IL-15 in niches for lymphocyte progenitors and immune cells in lymphoid organs (2021)
  • Author(s): Ikuta, K., Hara, T., Abe, S., Asahi, T., Takami, D., and Cui, G.
  • Journal Title: Curr. Top. Microbiol. Immunol. Volume: 434 Pages: 83-101
  • DOI: 10.1007/978-3-030-86016-5_4
• [Journal Article] Lymph node stromal cells: diverse meshwork structures weave functionally subdivided niches (2021)
  • Author(s): Takeuchi, A., Ozawa, M., Cui, G., Ikuta, K., and Katakai, T.
  • Journal Title: Curr. Top. Microbiol. Immunol. Volume: 434 Pages: 103-121
  • DOI: 10.1007/978-3-030-86016-5_5
• [Journal Article] IL-4 producing Vg1+/Vd6+ gd T cells sustain germinal center reactions in Peyer's patches of mice (2021)
  • Author(s): Ullrich, L., Lueder, Y., Juergens, A.-L., Wilharm, A., Barros-Martins, J., Bubke, A., Demera, A., Ikuta, K., Patzer, G. E., Janssen, A., Sandrock, I., Prinz, I., and Rampoldi, F.
  • Journal Title: Front. Immunol. Volume: 12 Pages: 729607
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.729607
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 胎児肝臓に由来する1型自然リンパ球の同定 (2021)
  • Author(s): 旭拓真、阿部真也、崔広為、榛葉旭恒、生田宏一
  • Organizer: Kyoto T Cell Conference 第30回学術集会
• [Presentation] ストレスはグルココルチコイドを介してTh17細胞の分化を促進し腸炎を増悪させる (2021)
  • Author(s): 榛葉旭恒、生田宏一
  • Organizer: Kyoto T Cell Conference 第30回学術集会
• [Presentation] ステロイドホルモンによる免疫機能とアレルギーの制御 (2021)
  • Author(s): 生田宏一、榛葉旭恒、江島亜希
  • Organizer: 日本アレルギー学会学術集会
  • Invited