2021 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of paradoxical growth suppression by over activation of oncogene kinases
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20K21554
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
片山 量平 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 部長 (60435542)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 肺がん / 薬剤耐性 / ドライバーがん遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、これまでに申請者らが見出してきた過剰すぎるドライバーがん遺伝子からの過剰な増殖シグナルが引き起こすがん細胞のパラドキシカルな増殖抑制と細胞死誘導の詳細なメカニズムを明らかにし、がん細胞がどのようにしてドライバーがん遺伝子に依存し、過剰すぎる増殖シグナルがなぜ細胞にとって不利に働くかを解明する。さらに、この現象を逆手に取った新規治療法、即ちドライバーがん遺伝子を過剰活性化することによって抗腫瘍効果を誘導するという治療法戦略の可能性を検討する。そのために、ドライバーがん遺伝子からの増殖シグナルの強度や、複数のドライバーがん遺伝子からの増殖シグナルが、細胞の増殖にどのような影響を与えるか、質的および量的の両方の面から解析する。これらの解析を通じて、がん細胞の新たな弱点を解明することであり、それらを標的とした新規治療法の開発を目指す。
2021年度は2020年度に引き続き、様々なドライバーがん遺伝子の多様な発現ベクターを作製し、ドライバーがん遺伝子（EGFR活性化変異、ROS1またはALK融合遺伝子と、それらの薬剤耐性変異体）を複数発現する細胞株を作製した。また、ENU mutagenesisの手法を用いて、ドライバーがん遺伝子に対する耐性細胞を樹立したり、患者由来がん細胞を分子標的薬に短期間または長期間暴露し、初期抵抗性細胞や完全な耐性細胞を取得し耐性機構を解明・論文として発表するとともに、一部からは低濃度の薬剤依存的に増殖促進を示す細胞を得た。さらに、複数のドライバーがん遺伝子を発現させてがん細胞では、興味深いことに、ほとんどの細胞が元から有するドライバーがん遺伝子に依存した増殖をすること、元から有するドライバーがん遺伝子を薬剤により阻害し続けることで、後から導入したドライバーがん遺伝子に依存性が移っていくことが観察された。
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Research Products
(19 results)
