2022 Fiscal Year Annual Research Report
血管およびリンパ管の恒常性制御は、癌転移抑制法となりうるか？
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20K21569
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
新藤 隆行 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90345215)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神吉 昭子 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309)
桜井 敬之 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (80317825)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2023-03-31
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| Keywords | 転移 / 血管 / リンパ管 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管・リンパ管の恒常性の破綻や異常増殖は癌の病態に密接に関与している。アドレノメデュリン(AM)はこれまで主として循環調節ホルモンとして研究されてきた一方で、我々は、AMが血管・リンパ管の発生そのものに必要な因子であること、さらにAMが成体における血管・リンパ管の恒常性維持にも必須であること、AMのこれらの作用が、AMの受容体に結合する受容体活性調節タンパクであるRAMP2によって制御されていることを明らかとしてきた。
RAMP2ノックアウトマウス(RAMP2-/-)は胎生致死のため、成体での解析が不可能である。そこで我々は、薬剤誘導型の血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/-)を樹立し、成体での機能解析を可能とした。DI-E-RAMP2-/では、血行性転移の亢進が認められた。血管内皮細胞のRAMP2欠損により、転移予定先臓器の血管における慢性炎症が、癌細胞の転移前土壌となり、癌の遠隔臓器への転移を促進させること、原発巣の血管では、内皮間葉転換(EndMT)による血管構造の不安定化、透過性亢進が生じ、これにより癌細胞の血管内浸潤が亢進することが明らかとなった。
次に、リンパ節転移の検討においても、DI-E-RAMP2-/-では転移の亢進が見られた。DI-E-RAMP2-/-では、リンパ節内の高内皮細静脈の構造異常が認められた。一方で、DI-E-RAMP2-/-とは異なり、リンパ管内皮細胞特異的RAMP2-/-（DI-LE-RAMP2-/-）ではリンパ節転移に変化を認めなかった。
以上の結果から、血管恒常性の破綻は、癌細胞の血行性転移に加えて、リンパ行性転移亢進にもつながることが明らかとなった。AM-RAMP2系が有する血管恒常性維持作用は、癌転移抑制のための新しい治療標的となることが期待される。
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[Presentation] Vascular homeostatic function of the AM-RAMP2 system and its application to the regulation of lymph node metastasis.2023
Author(s)
Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi K, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Kakihara S, Zhao Y, Matsuda Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Onishi N, Kasahara T, Shindo T.
Organizer
第87回日本循環器学会
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