梗塞後心筋組織に浸潤する新規骨髄由来炎症関連細胞の同定と細胞機能の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K21575
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藤尾 慈 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (20359839)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 尾花 理徳 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (50745883)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Keywords: 心筋炎症 / 心筋梗塞 / 心筋リモデリング

Outline of Annual Research Achievements

心臓が心筋梗塞により傷害を受けると炎症が惹起され、骨髄由来の細胞が心筋組織に浸潤して、炎症はピークに達するが、炎症の終息とともに組織は修復する。これまで、梗塞後の心臓に浸潤する骨髄由来の細胞として、好中球および単球/マクロファージが重要な役割を演じると考えられてきたが、これら骨髄由来細胞は、多様な細胞集団の集合と考えられるようになってきつつある。申請者は、梗塞後の心臓に浸潤する骨髄由来の細胞を調製し、1細胞RNA seq解析を行うことにより、好中球にも単球/マクロファージにも属さない新規の細胞集団(以下、細胞集団Xと記載）を見出した。そこで、細胞集団Xの性質を明らかにするために、上記の1細胞RNA seqの結果から同定した細胞集団Xに特異的な細胞表面抗原を指標に細胞集団Xを調整し、RNA seq解析により細胞集団Xの遺伝子発現プロフィールを作製した。その結果、細胞集団Xは、好中球とも単球/マクロファージ異なる新規細胞集団であることが確認された。
次に、細胞集団Xを特異的に除去する実験系の確立をすすめた。具体的には、骨髄由来細胞特異的遺伝子プロモーターとloxPシステムを組合せジフテリアトキシン受容体を誘導できるマウス（iDTRマウス）を作製した。このマウスと骨髄由来細胞特異的にCreリコンビナーゼを発現するマウスを交配し、ダブルトランスジェニックマウスを作製、ジフテリアトキシンを投与することにより、骨髄由来細胞が顕著に除去できたことから、iDTRマウスが正しく機能することが確認できた。そこで、細胞集団Xに特異的に発現する遺伝子の下流でCreリコンビナーゼを発現するトランスジェニックマウスとiDTRマウスを用いて細胞集団Xを除去する系を作製している。

Research Products

• [Journal Article] Yes-associated protein activation potentiates glycogen synthase kinase-3 inhibitor-induced proliferation of neonatal cardiomyocytes and iPS-cell derived cardiomyocytes. (2022)
  • Author(s): Kametani Y, Tanaka S, Wada Y, Suzuki S, Umeda A, Nishinaka K, Okada Y, Maeda M, Miyagawa S, Sawa Y, Obana M, Fujio Y.
  • Journal Title: J. Cell. Physiol. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1002/jcp.30724
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PKNOX2 regulates myofibroblast functions and tubular cell survival during kidney fibrosis (2021)
  • Author(s): Miyake Y, Obana M, Nakae T, Yamamoto A, Tanaka S, Maeda M, Okada Y, Fujio Y.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 571 Pages: 88～95
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.067
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Inhibitors Impair Left Ventricular Diastolic Functions (2021)
  • Author(s): Yokoyama H, Shioyama W, Shintani T, Maeda S, Hirobe S, Maeda M, Sakata Y, Fujio Y.
  • Journal Title: International Heart Journal Volume: 62 Pages: 1297～1304
  • DOI: 10.1536/ihj.21-307
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Maresin-1 induces cardiomyocyte hypertrophy through IGF-1 paracrine pathway (2021)
  • Author(s): Wahyuni T, Kobayashi A, Tanaka S, Miyake Y, Yamamoto A, Bahtiar A, Mori S, Kametani Y, Tomimatsu M, Matsumoto K, Maeda M, Obana M, Fujio Y.
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Cell Physiology Volume: 321 Pages: C82-C93
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00568.2020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Title: Gene transfer by pyro-drive jet injector is a novel therapeutic approach for muscle diseases (2021)
  • Author(s): Nakae T, Obana M, Maeda T, Ikeda A, Miyazaki H, Tanaka S, Maeda M, Yamashita K, Terai K, Obika S, Fujio Y.
  • Journal Title: Gene Volume: 788 Pages: 145664～145664
  • DOI: 10.1016/j.gene.2021.145664
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Increased Old Astrocyte Specifically Induced Scbstance (OASIS) in podocytes leads to the progression of nephrotic syndrome (2021)
  • Author(s): Miyake Y, Obana M, Yamamoto A, Noda S, Tanaka K, Tanaka S, Maeda M, Asanuma K, Fujio Y.
  • Organizer: American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TGFβ3は梗塞後心筋リモデリングを増悪させる (2021)
  • Author(s): 冨松 聖史、横田 洸成、小南 春祐、田中 翔大、前田 真貴子、岡田 欣晃、尾花 理徳、藤尾 慈
  • Organizer: 第95回日本薬理学会
• [Presentation] 培養心筋細胞における内因性YAP活性は、GSK3阻害剤による増殖誘導効果を増強する (2021)
  • Author(s): 亀谷祐介、田中翔大、鈴木翔大、梅田綾香、前田真貴子、岡田欣晃、尾花理徳、藤尾慈
  • Organizer: 第31回日本循環薬理学会年会
• [Presentation] 細胞周期感受性タンパクFUCCIを用いた新規心筋増殖関連因子の網羅的探索 (2021)
  • Author(s): 和田 祐理子、亀谷 祐介、鈴木 翔大、梅田 綾香、西中 康介、田中 翔大、前田 真貴子、岡田 欣晃、尾花 理徳、藤尾 慈
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Remarks] 大阪大学大学院薬学研究科 臨床薬効解析学分野
  • URL: https://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b014/