Mechanisms underlying pathogenic mutations in genetic diseases by break-induced replication

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K21591
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Nomura Toshifumi 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50399911)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Keywords: 遺伝性皮膚疾患 / 復帰変異モザイク

Outline of Final Research Achievements

Pityriasis rubra pilaris type 5 is an autosomal dominant skin disorder caused by gain-of-function mutations in CARD14. Interestingly, clinically, histopathologically, and genetically cured small skin spots appear in patients with pityriasis rubra pilaris type 5. In this study, we unveiled the mechanisms underlying the disappearance of such pathogenic mutations from the patients' epidermis. We showed that mutant CARD14 alters replication stress response and break-induced replication is the major mechanism underlying such reversion of the pathogenic mutations in CARD14.

Free Research Field

皮膚科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回の研究により、毛孔性紅色粃糠疹5型でなぜ病因遺伝子変異が表皮角化細胞から消失するか解明できたことにより、患者の細胞には自然に遺伝子変異を修復する能力が備わっていることが明らかになりました。このような仕組みをうまくいかせば、現在は対症療法しかなく根治的な治療法がない毛孔性紅色粃糠疹5型はもちろん、他の遺伝性疾患の新規治療法の開発につながることが期待できます。また、遺伝子変異が消失する仕組みとしてbreak-induced replicationが起こっていましたが、人におけるこの現象は未解明な点が多いことから、この分野への貢献も期待できます。