Development of novel region-selective epigenetic inhibitors against gastroenterological cancer

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K21625
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 金田 篤志 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Keywords: がん / エピゲノム

Outline of Annual Research Achievements

エピゲノムはDNAメチル化やヒストン修飾などゲノムを修飾し活性化領域、不活化領域を決定している要素である。発生分化や細胞リプログラム等、細胞運命を決定する鍵であり、その異常により癌など様々な疾患が引き起こされる。それゆえエピゲノムを標的とした機能性分子の開発による新たな治療法の基盤創生が求められているが、従来の機能性分子単剤では作用領域がゲノム全体に及び阻害効果が過多となる弊害がある。この問題点を解決する手段として本研究では、DNA配列を認識する小分子ピロール-イミダゾールポリアミド(PIP)を機能性分子に融合させ、作用領域を局所化させる技術開発を行った。ヒストン脱メチル化酵素阻害剤NCD38に対してPIPとの縮合反応ができるようカルボキシル基などを導入した誘導体を作成し報告しているが、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤の構造を大幅に簡略化したプロトタイプ化合物を作成し、同様にヒストン脱アセチル化酵素阻害剤も大幅に簡略化した構造でPIPと縮合し、それぞれ腫瘍細胞へ投与して増殖抑制作用を認めた。投与によるエピゲノム改変は、縮合したPIPが認識する配列が有意に濃縮された領域であった。並行して、標的となるエピゲノム異常領域を同定する解析を進めた。胃癌サブタイプの１つであるEBウイルス陽性胃癌において、EBウイルスゲノムが結合する領域ではヒストン不活化マークH3K9me3が消失し、エンハンサー活性化マーク3K4me1, H3K27acを獲得し、この領域で発現亢進する遺伝子が発癌に寄与することを認めていたが、上咽頭癌や悪性リンパ腫などEBウイルスが関与する他の癌腫においても同様のヒストン修飾変化を認め、また有意に濃縮する配列特性を認めた。これらの塩基配列を認識するPIPと、異常活性化を阻害するヒストンアセチル化酵素阻害剤を縮合した化合物を合成した。

Research Products

• [Journal Article] Insufficiency of non-canonical PRC1 synergizes with JAK2V617F in the development of myelofibrosis. (2022)
  • Author(s): Shinoda D, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Koide S, Aoyama K, Saraya A, Harada H, Rahmutulla B, Kaneda A, Yamaguchi K, Furukawa Y, Koseki H, Shimoda K, Tanaka T, Sashida G, Iwama A.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 36 Pages: 452-463
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01402-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epigenetic contribution to tumorigenesis of host cells by Epstein-Barr virus infection. (2022)
  • Author(s): Fujii T, Okabe A, Kaneda A
  • Journal Title: Chiba Medical J Volume: 98E Pages: 1-7
  • DOI: 10.20776/S03035476-98E-1-P1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cinobufagin inhibits proliferation of acute myeloid leukaemia cells by repressing c-Myc pathway-associated genes (2022)
  • Author(s): Hirasaki Y, Okabe A, Fukuyo M, Rahmutulla B, Mano Y, Seki M, Hoshii T, Namiki T, Kaneda A
  • Journal Title: Chem Biol Interact Volume: in press Pages: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA Methylation and HPV-Associated Head and Neck Cancer. (2021)
  • Author(s): Nakagawa T, Kurokawa T, Mima M, Imamoto S, Mizokami H, Kondo S, Okamoto Y, Misawa K, Hanazawa T, Kaneda A.
  • Journal Title: Microorganisms Volume: 9 Pages: 801
  • DOI: 10.3390/microorganisms9040801
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functional analysis of LAT3 in prostate cancer: its downstream target and relationship with androgen receptor (2021)
  • Author(s): Rii J, Sakamoto S, Sugiura M, Kanesaka M, Fujimoto A, Yamada Y, Maimaiti M, Ando K, Wakai K, Xu M, Imamura Y, Shindo N, Hirota T, Kaneda A, Kanai Y, Ikehara Y, Anzai N, Ichikawa T
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 112 Pages: 3871-3883
  • DOI: 10.1111/cas.14991
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] EZH1/2 inhibition augments the anti-tumor effects of sorafenib in hepatocellular carcinoma (2021)
  • Author(s): Kusakabe Y, Chiba T, Oshima M, Koide S, Rizq O, Aoyama K, Ao J, Kaneko T, Kanzaki H, Kanayama K, Maeda T, Saito T, Nakagawa R, Kobayashi K, Kiyono S, Nakamura M, Ogasawara S, Suzuki E, Nakamoto S, Yasui S, Mikata R, Muroyama R, Kanda T, Maruyama H, Kato J, Mimura N, Ma A, Jin J, Zen Y, Otsuka M, Kaneda Aら
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 11 Pages: 21396
  • DOI: 10.1038/s41598-021-00889-0.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Epigenomic rewiring by EBV infection in nasopharyngeal carcinoma (2021)
  • Author(s): Harue Mizokami, Atsushi Okabe, Masato Mima, Satoru Kondo, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Tomokazu Yoshizaki, Atsushi Kaneda
  • Organizer: 19th International Symposium on Epstein-Barr Virus and Associated Diseases
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Chromatin structural changes induced by direct interactions between EBV and host genome in EBV(+) Burkitt Lymphoma (2021)
  • Author(s): Takahiro Fujii, Atsushi Okabe, Masaki Fukuyo, Takayuki Hoshii, Bahityar Rahmutulla, Atsushi Kaneda
  • Organizer: 19th International Symposiumon Epstein-Barr Virus and associated diseases
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular mechanism of carcinogenesis induced by HPV insertion in head and neck squamous cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Masato Mima, Atsushi Okabe, Takuya Nakagawa, Tomoya Kurokawa, Satoru Kondo, Harue Mizokami, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Hoshii Takayuki, Kiyoshi Misawa, Hiroyuki Mineta, Atsushi Kaneda
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japan Cancer Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 去勢抵抗性獲得後のエピゲノム変化に由来する前立腺癌の代謝シフトについて (2021)
  • Author(s): 金坂 学斗、佐藤 広明、杉浦 正洋、星居 孝之、岡部 篤史、福世 真樹、坂本 信一、小宮 顕、市川 智彦、金田 篤志
  • Organizer: 第80回日本癌学会総会
• [Presentation] Epigenomic rewiring by episomal binding of Epstein-Barr virus genome in nasopharyngeal carcinoma (2021)
  • Author(s): Harue Mizokami, Atsushi Okabe, Masato Mima, Satoru Kondo, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Tomokazu Yoshizaki, Atsushi Kaneda
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japan Cancer Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Anti-proliferative effect of Cinobufagin on acute myeloid leukemia cells with repression of Myc pathway associated genes (2021)
  • Author(s): Yoshiro Hirasaki, Atsushi Okabe, Masaki Fukuyo, Takayuki Hoshii, Motoaki Seki , Atsushi Kaneda
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japan Cancer Association
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 分子腫瘍学 - 千葉大学大学院医学研究院・医学部
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/