2023 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性ミトコンドリアによる慢性痛発症の可能性とその機序の解明
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20K21635
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
天谷 文昌 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60347466)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 貴之 和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (30303845)
大橋 憲太郎 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50332953)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2024-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、知覚神経におけるミトコンドリア機能の低下がパターン認識受容体Nod like receptor (NLR)を介して自然免疫を活性化し、正常な痛覚伝達システムを破綻させることで慢性痛を引き起こすという仮説を検証する。
これまでの研究において、マウス末梢神経損傷モデルにおけるミトコンドリアDNAの測定やミトコンドリアタンパクの定量を行ってミトコンドリア機能を評価したところ、痛覚過敏発症に一致してミトコンドリア機能の低下が認められた。また、マウス術後痛モデルを作成し、NLRが活性化することで合成されるcleaved IL-1beta (cIL-1b)の発現を免疫組織化学法によって同定したところ、知覚神経におけるcIL-1bの発現が上昇することが明らかとなった。さらに、cIL-1bの合成にかかわるカスパーゼ1の阻害剤の鎮痛効果について術後痛モデルと神経損傷モデルを用いて検討し、カスパーゼ1阻害剤の投与により痛覚過敏が抑制されることを明らかにした。また、cIL1bの受容体であるIL1受容体の発現を後根神経節において検討し、DRGニューロンにIL1受容体が発現していることを明らかにした。また、足底切開刺激による軸索反射の程度を評価するため、切開周囲の皮膚血流を測定したところ、皮膚切開直後から血流が増加する事が明らかとなった。さらにカスパーゼ1阻害剤が皮膚血流増加を抑制したことから、cIL1bが軸索反射に関わっていることが示唆された。
今年度は、ミトコンドリアDNAが疼痛を引き起こす可能性、神経細胞のcIL-1bの発現に影響を与える可能性を検討した。ミトコンドリアDNAを含むミトコンドリアデブリスを精製し測定に投与したところ、痛覚過敏が生じ、後根神経節でcIL-1bが増加した。このことから、ミトコンドリアが破壊されることで神経細胞内で免疫反応が生じ、疼痛が誘発されることが示された。
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