2021 Fiscal Year Final Research Report
The elucidation of the mechanism of cellular localization of driver gene products and its medical application
| Project/Area Number |
20K21639
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
|
|---|
| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
|---|
Principal Investigator |
Nishida Toshirou 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, 客員研究員 (40263264)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小幡 裕希 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
黒川 量雄 国立研究開発法人理化学研究所, 光量子工学研究センター, 専任研究員 (40333504)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2022-03-31
|
| Keywords | ドライバー遺伝子 / ゴルジ体 / タンパク分解 / ユビキチン化 / プロテアソーム |
|---|
| Outline of Final Research Achievements |
Mutated KIT of GIST and mutated EGFR of lung cancer are retained and activated in the Golgi apparatus and endosomes, respectively. In this study, we elucidated their retention mechanisms and explore the possibility of new development of anti-cancer agents. Mutated KIT of GIST accumulated in the Golgi apparatus is transported to lysosomes and degraded by addition of inhibitor A. Meanwhile, ubiquitination of KIT is also increased. On the contrary, treatment with HSP90 inhibitors may cause KIT degradation in proteasomes. Mutant EGFR, accumulated and activated in endosomes, was also degraded by addition of HSP90 inhibitors. Currently, we are analyzing with multicolor super-resolution three-dimensional live imaging to clarify detailed intracellular migration of molecules and kinase processing mechanism when these inhibitors are treated.
|
| Free Research Field |
消化器外科
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ドライバー遺伝子変異を持つがん細胞では、その遺伝子産物は、正常タンパク質とは異なる場所に集積し、分解を逃れ長期に増殖シグナルを出し、がん化を促進している。本研究で、GISTの変異KITのオルガネラ停留には、特定の分子が関与していること、この分子を阻害すると変異KITは選択的に本来KITが分解を受けるリソソームに輸送され分解されることが解った。一方、タンパク質の3次元構造を変えるHSP90阻害剤処理では、異常タンパク質の細胞内処理機構が働き、プロテアソームでキナーゼの分解が進むことが解った。前者は腫瘍特異的で変異キナーゼに選択的で、今後、新しい標的治療薬開発の候補となり得る。
|
