2021 Fiscal Year Annual Research Report
膀胱がんにおける脂肪酸の質の意義の解明：脂肪酸伸長酵素ELOVL6に着目して
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20K21643
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小島 崇宏 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍制御学分野, 研究員 (40626892)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| Keywords | FGFR3 / 脂肪酸 / 細胞外微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ヒト膀胱がん細胞株を用いて膀胱がんにおけるELOVL6発現誘導機序およびELOVL6が制御する脂質多様性が膀胱がんの代謝やシグナル伝達におよぼす影響を明らかにし、膀胱がんの新規治療戦略の開発につなげることを目的とした。膀胱癌手術検体において、非癌部に比べて癌部ではELOVL6の発現が5.8倍増加した。筋層非浸潤膀胱癌では変異や融合によるFGFR3の恒常的活性化が知られているが、RT112においてFGFR3をノックダウンすると、転写因子SREBP-1の活性化の抑制とELOVL6発現の減少が認められた。ELOVL6のノックダウンは、FGFR3遺伝子変異を有さないT24および253Jでは細胞増殖に影響を及ぼさなかったが、活性化FGFR3遺伝子変異を有するRT112およびJ82では細胞増殖を抑制した。Xenograftモデルによる造腫瘍能の検討では、in vivoにおいてもELOVL6ノックダウンによるRT112の腫瘍形成の抑制が認められた。ELOVL6をノックダウンした RT112細胞のRNA-seq解析から、ELOVL6の阻害はmatrisomeと呼ばれる細胞外微小環境に関わる遺伝子の発現を変化させることが明らかとなった。ELOVL6をノックダウンした RT112細胞の脂質メタボローム解析から、ELOVL6の阻害は特にリン脂質やスフィンゴ脂質の脂肪酸プロファイルに大きな影響を及ぼし、細胞膜の物性や機能を変化させる可能性が示唆された。本研究により、膀胱癌ではELOVL6の発現が亢進し、特に活性化FGFR3遺伝子変異を有する膀胱癌において細胞増殖能や腫瘍形成能に重要な役割を果たすこと、その分子機序として細胞外微小環境の変化が関与している可能性が示された。今後、さらに膀胱癌の増殖や悪性進展を促進する脂質分子種およびその作用機序を解明する。
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[Journal Article] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice.2022
Author(s)
Okajima Y, Matsuzaka T, Miyazaki S, Motomura K, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Istiqamah N, Han SI, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Miyamoto T, Aita Y, Takeuchi Y, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Tomita T, Shimano H.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.
Volume: 1868(4)
Pages: 166339
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques.2022
Author(s)
Nagatake T, Kishino S, Urano E, Murakami H, Kitamura N, Konishi K, Ohno H, Tiwari P, Morimoto S, Node E, Adachi J, Abe Y, Isoyama J, Sawane K, Honda T, Inoue A, Uwamizu A, Matsuzaka T, Shimano H, Arita M, Aoki J, Oka M, Matsutani A, Tomonaga T, Kabashima K, Miyachi M, Yasutomi Y, Ogawa J, Kunisawa J. et al.
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Journal Title
Mucosal Immunol.
Volume: 15(2)
Pages: 289-300
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] ELOVL2 promotes cancer progression by inhibiting cell apoptosis in renal cell carcinoma.2022
Author(s)
Tanaka K, Kandori S, Sakka S, Nitta S, Tanuma K, Shiga M, Nagumo Y, Negoro H, Kojima T, Mathis BJ, Shimazui T, Watanabe M, Sato TA, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H, Nishiyama H.
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Journal Title
Oncol Rep.
Volume: 47(2)
Pages: 23
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] FoxO-KLF15 pathway switches the flow of macronutrients under the control of insulin.2021
Author(s)
Takeuchi Y, Yahagi N, Aita Y, Mehrazad-Saber Z, Ho MH, Huyan Y, Murayama Y, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H.
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Journal Title
iScience.
Volume: 24(12)
Pages: 103446
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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