Creation of neo-epigenetic periodontal therapy targeting DNA twist

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K21674
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Yamashita Motozo 大阪大学, 歯学部附属病院, 講師 (90524984)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹立 匡秀 大阪大学, 歯学部附属病院, 講師 (60452447) ; 柏木 陽一郎 大阪大学, 歯学研究科, 助教 (20598396)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Keywords: 歯周病治療 / エピゲノム / DNA超らせん / スーパーエンハンサー / サイトカインストーム

Outline of Final Research Achievements

We investigated the roles of higher-order structure of DNA superhelixes and the super-enhancers to elucidate the comprehensive transcriptional regulation mechanism of inflammatory cytokine genes in periodontal ligament cells. We found that increased expression of microRNA-34a, which targets Pol II, in senescent human periodontal ligament cells (HPDL). Moreover, we found that DNA twisting and super-enhancer formation are important for the production of pro-inflammatory cytokines in senescent HPDL by specific inhibition of DNA topoisomerase I, BRD4 and PTEFb. ATAC sequencing also confirmed the increased euchromatin activity in the upstream region of inflammatory cytokine genes in senescent HPDL.

Free Research Field

歯周病学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

DNAのメチル化、ヒストン修飾のエピゲノムの概念では、基礎疾患を有する高齢者にみられるサイトカインストームのような急性炎症につながる病態のゲノムレベルの理解は困難である。本研究では、老化歯周組織細胞の炎症性サイトカインの調節、制御において、DNA超らせん高次構造とスーパーエンハンサーが重要であることを示した。これは、クロマチン構造と転写因子のゲノム領域への結合を制御することにより、炎症性サイトカインストームを抑制することが可能であることを示唆する。これらの結果は、免疫の低下した高齢者の重篤な歯周病を対象とした新規の歯周病予防・治療法開発にとり有用な分子基盤となるものである。