2020 Fiscal Year Research-status Report
Advantage of cohort study with integrated HLA information for personalized medicine
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20K21705
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
細道 一善 金沢大学, 医学系, 准教授 (50420948)
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2020-07-30 – 2022-03-31
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| Keywords | HLA / 個別化医療 / ゲノムコホート |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトの主要組織適合遺伝子複合体(HLA)領域はヒトゲノムの中で最も多型性に富み、多くの疾患や形質と関連するゲノム領域である。HLA領域は3.8Mbほどと小さい領域であるが、241もの遺伝子が含まれる遺伝子密度が高い領域であり、これまでゲノムワイド関連解析(GWAS)により、HLA領域には522の疾患や形質について3,043もの関連一塩基多型(SNP)が951の論文として報告されている。これら関連SNPで遺伝子情報と結び付けられたもののうちの半数が機能的なHLA遺伝子との関連として報告されている。ところが、これらの結果についてHLA領域で拡大すると、SNPが設定されていないゲノムの空白領域が多く認められ、より詳細に解析するにはHLA領域に特化したアプローチが必要とされている。本研究ではヒトの疾患や形質において重要な遺伝要因であるHLA領域について、コホート研究をモデルとし、疾患発症予測など個別化医療における高精度HLAタイピングの有益性を検証することを目的とした。本研究を達成するための研究方法は、NGSよる高解像度HLAタイピングを実施し、質的および量的な3種類のHLAタイピング結果を含む統合HLAタイピング情報を取得すること、ならびにこの統合HLAタイピング情報157項目の形質情報によるフェノムワイド関連解析である。HLA遺伝子について、統合したスコアによる解析という、より機能的な特徴に基づく関連解析を本研究では実施する。この解析手法の有効性が示されれば、個別化医療の実現に有効なアプローチとなる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
金沢大学で進めている、志賀町など能登地域を対象にしたゲノムコホートの住民DNAサンプルを対象に上述の37のHLA遺伝子ならびに非HLA遺伝子についてシークエンスを実施した。1,187検体について第3区域(6桁)までのタイピングが完了した。さらに、これまでに全く既往歴のない健康な313検体については第4区域（8桁）までのタイピングを完了している。この健常者のHLAアレル頻度はHLA関連疾患のコントロールサンプルとして有用であり、日本人のHLA関連疾患解析におけるコントロールとして使用可能である。この解析手法ならびに解析結果を用いて、本年度は血栓性血小板減少性紫斑病におけるリスクアレルと自己抗原の同定(Blood. 2020)、再生不良性貧血(Haematologica. 2020、Blood. 2021)、円形脱毛症(EBioMedicine. 2020)の病態の解明をすすめ、薬剤副作用の無顆粒球症におけるHLAの関与を明らかとした(Pharmacogenomics J. 2021)。加えて、基盤情報となるヒトHLA遺伝子の多様性として、東アフリカ集団のHLA型とそれが形成された経緯を明らかとした(Eur J Hum Genet. 2021)。
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| Strategy for Future Research Activity |
金沢大学で進めているこのゲノムコホート研究は住民の血液などの生体サンプルを電子カルテ情報と共に収集し、臨床医学分野と綿密に連携した大規模な実施内容であり、従来の疫学や栄養などによる介入研究に加え、既往歴、生化学検査、免疫血清検査、尿検査、血液検査、食事内容など、157項目の形質情報を対象とした解析を可能としている。生体サンプルについては全塩基配列、包括的発現遺伝子、エピゲノム解析、糞便中のメタゲノム解析を実施することも網羅している。このゲノムコホート研究のDNAサンプルおよび157項目の形質情報が使用可能である。今後、様々な形質における解析を進め、個別化医療の実現を目指す。
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| Causes of Carryover |
購入予定であった試薬および物品が納期未定で購入ができなかったために次年度使用額が生じた。翌年度分として請求した助成金と合わせて試薬および物品の購入にあてる。
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[Journal Article] HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia2021
Author(s)
Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Takamatsu H, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S.
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Journal Title
Blood
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel RFX6 heterozygous mutation (p.R652X) in maturity‐onset diabetes mellitus: A case report2021
Author(s)
Imaki S, Iizuka K, Horikawa Y, Yasuda M, Kubota S, Kato T, Liu Y, Takao K, Mizuno M, Hirota T, Suwa T, Hosomichi K, Tajima A, Fujiwara Y, Yamazaki Y, Kuwata H, Seino Y, Yabe D.
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Journal Title
Journal of Diabetes Investigation
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] MCPIP1 reduces HBV-RNA by targeting its epsilon structure2020
Author(s)
Li Y, Que L, Fukano K, Koura M, Kitamura K, Zheng X, Kato T, Aly HH, Watashi K, Tsukuda S, Aizaki H, Watanabe N, Sato Y, Suzuki T, Suzuki HI, Hosomichi K, Kurachi M, Wakae K, Muramatsu M.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 10
Pages: 20763
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Alopecia areata susceptibility variant in MHC region impacts expressions of genes contributing to hair keratinization and is involved in hair loss2020
Author(s)
Oka A, Takagi A, Komiyama E, Yoshihara N, Mano S, Hosomichi K, Suzuki S, Haida Y, Motosugi N, Hatanaka T, Kimura M, Ueda MT, Nakagawa S, Miura H, Ohtsuka M, Tanaka M, Komiyama T, Otomo A, Hadano S, Mabuchi T, Beck S, Inoko H, Ikeda S.
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 57
Pages: 102810～102810
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A case of MODY5-like manifestations without mutations or deletions in coding and minimal promoter regions of the <i>HNF1B</i> gene2020
Author(s)
Kuwabara-Ohmura Y, Iizuka K, Liu Y, Takao K, Nonomura K, Kato T, Mizuno M, Hosomichi K, Tajima A, Miyazaki T, Horikawa Y, Yabe D.
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Journal Title
Endocrine Journal
Volume: 67
Pages: 981～988
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A frequent nonsense mutation in exon 1 across certain HLA-A and -B alleles in leukocytes of patients with acquired aplastic anemia2020
Author(s)
Mizumaki H, Hosomichi K, Hosokawa K, Yoroidaka T, Imi T, Zaimoku Y, Katagiri T, Nguyen MAT, Tran DC, Elbadry MIY, Chonabayashi K, Yoshida Y, Takamatsu H, Ozawa T, Azuma F, Kishi H, Fujii Y, Ogawa S, Tajima A, Nakao S.
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Journal Title
Haematologica
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] HLA loci predisposing to immune TTP in Japanese: potential role of the shared ADAMTS13 peptide bound to different HLA-DR2020
Author(s)
Sakai K, Kuwana M, Tanaka H, Hosomichi K, Hasegawa A, Uyama H, Nishio K, Omae T, Hishizawa M, Matsui M, Iwato K, Okamoto A, Okuhiro K, Yamashita Y, Itoh M, Kumekawa H, Takezako N, Kawano N, Matsukawa T, Sano H, Ohshiro K, Hayashi K, Ueda Y, Mushino T, Ogawa Y, Yamada Y, Murata M, Matsumoto M.
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Journal Title
Blood
Volume: 135
Pages: 2413～2419
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Clonal Hematopoiesis By HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Cells and Concomitant Aberrant Stem Cells Is Rarely Associated with Clonal Evolution to Secondary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia in Patients with Acquired Aplastic Anemia2020
Author(s)
Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S
Organizer
62nd ASH Annual Meeting
Int'l Joint Research
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