2021 Fiscal Year Research-status Report
栄養-代謝-エピゲノム軸による細胞機能調節の仕組みを解明
| Project/Area Number |
20K21747
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
酒井 寿郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (80323020)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2023-03-31
|
| Keywords | 環境 / エピゲノム / 栄養 / 代謝シグナル / 脂肪細胞 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
成熟脂肪細胞は高グルコース下で分化すると大量のグルコースを解糖系で代謝する能力を獲得する。この分子メカニズムとしてTCA回路の代謝物 αケトグルタル酸（αKG）を介して、解糖系遺伝子の発現が脱メチル化により制御されることを見出した。また、αKGを補酵素とするH3K9me2の脱メチル化酵素の系統的RNA干渉法によるノックダウン実験から、グルコース濃度変化によって解糖系遺伝子群の転写を制御するヒストン脱メチル化酵素としてJMJD1Aを特定し、栄養（グルコースの有無）がエピゲノムを介して転写を制御することを見出した（エピゲノム書き換え：2nd step）。このメカニズムとしては、現段階ではグルコース応答性にJMJD1Aが標的遺伝子に呼び込まれる可能性と、グルコース応答性にJMJD1Aリン酸化 (シグナル感知：1st step) されることで、転写複合体が構成され、αKGが補酵素として機能するとの双方の可能性がある。端緒的にJMJD1Aのプロテオミクス解析から、リン酸化の候補酵素 （CDC-like kinase2, casein kinase II）と、JMJD1Aリン酸化候補部位（S446とS448）を見出した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウィルス感染症による所属研究機関活動制限指針のため、JMJD1Aの関連タンパク質複合体解析、ChIP-Seqを用いたJMJD1A局在解析を行う計画に遅延が生じた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は、解糖系遺伝子転写を制御するヒストン脱メチル化酵素として同定したJMJD1Aについて以下の検証を進める。① JMJD1AのChIP-Seqによるゲノムワイドな局在解析を実施し、ゲノムにおける結合モチーフを解析する。②プロテオミクスからグルコース依存的なJMJD1A関連タンパク質複合体を解析する。とくに、結合モチーフと関連させて何の転写因子が解糖系遺伝子に当該酵素をリクルートするのかを解析する。高、低グルコース濃度下、あるいは栄養センサーAMPキナーゼ (AMPK) を薬剤（メトフォルミン）で活性化させ、細胞内AMP/ATP比が上昇、すなわち細胞飢餓（＝低グルコース環境下）の条件下で、ヒストン脱メチル化酵素の複合体をプロテオミクス解析し、細胞内エネルギー状態（解糖系）依存的にリクルートされるタンパク質複合体（転写因子を含む）を同定する。以上より、代謝入力が、解糖系遺伝子の転写をエピゲノムレベルで制御し、細胞の性質を決定するメカニズムを明らかとする。③JMJD1Aのプロテオミクス解析から、端緒的にリン酸化の候補酵素 （CDC-like kinase2, casein kinase II）と、JMJD1Aリン酸化候補部位を見出したが、その再現性を確認する。
|
| Causes of Carryover |
次年度の実験に使用するため ① 細胞外栄養状態依存的なJMJD1A関連タンパク質複合体を質量分析により解析 ②JMJD1Aのリン酸化部位を質量分析から同定 ③ JMJD1AのChIP-Seqによるゲノムワイドな結合部位、結合モチーフ解析
|
-
-
-
[Journal Article] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis2022
Author(s)
Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T, Tanaka T.
-
Journal Title
Cells
Volume: 11
Pages: 720
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR-HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis.2021
Author(s)
Matsumura Y, Ito R, Yajima Y, Yamaguchi R, Tanaka T, Kawamura T, Magoori K, Abe Y, Uchida A, Yoneshiro T, Hirakawa H, Zhang J, Arai M, Yang C, Yang G, Takahashi H, Fujihashi H, Nakaki R, Yamamoto S, Ota S, Tsutsumi S, Inoue S, Kimura H, Wada Y, Kodama T, Inagaki T, Osborne TF, Aburatani H, Node K, Sakai J.
-
Journal Title
Nature Commun
Volume: 12
Pages: 7045
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function.2021
Author(s)
Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H.
-
Journal Title
iScience
Volume: 24
Pages: 102758
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Measurement of the nuclear concentration of α-ketoglutarate during adipocyte differentiation by using a fluorescence resonance energy transfer-based biosensor with nuclear localization signals.2021
Author(s)
Suzuki T, Hayashi M, Komatsu T, Tanioka A, Nagasawa M, Tanimura-Inagaki K, Rahman MS, Masuda S, Yusa K, Sakai J, Shibata H, Inagaki T.
-
Journal Title
Endocr J
Volume: 68
Pages: 1429-1438
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Ubiquitination dependent and independent repression of target genes by SETDB1 reveals a context dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis.2021
Author(s)
Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
-
Journal Title
Genes Cells
Volume: 26
Pages: 513-529
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever.2021
Author(s)
Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
-
Journal Title
Elife
Volume: 10
Pages: e66865
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
