2021 Fiscal Year Annual Research Report
Perry症候群におけるダイニンーダイナクチン系とTDP-43間の相互作用の破綻
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20K22663
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
河田 純一 福岡大学, 医学部, 助教 (00312207)
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2020-09-11 – 2022-03-31
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| Keywords | ダイナクチン / ダイニン / TDP-43 / Perry病 / 細胞内輸送 / タンパク質凝集体 / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
TDP-43は、RNA結合タンパク質で、筋萎縮性側索硬化症（ALS）等の神経変性疾患の病巣で見られる凝集体の主成分として知られる。本来、主に核に存在するTDP-43を細胞質内で凝集させる病的仕組みは、未解明のままである。異常凝集体形成を抑制する、新たな治療戦略の開発に際し、この病的機構の解明は国際的急務と言える。
我々は、dynactin 1 (DCTN1;逆行性微小管モーターdyneinの必須アダプター、dynactin複合体の最大サブユニットであり、遺伝性パーキンソニズムを示すPerry病の原因遺伝子産物)が、TDP-43に結合することを見出した。更に、DCTN1-TDP-43結合の生化学的、細胞生物学的な特性とPerry病発症における意義に迫るべく、解析を進めた。Perry病等の病的条件下では、この結合が異常レベルまで強化され、微小管結合とのバランスを取る制御系が破綻することで、TDP-43細胞質-核内輸送が抑制され、TDP-43異常凝集体の形成を促進する仮説を提唱した。この成果は、International Journal of Molecular Sciences誌上で発表した。発表後1年間で、約4000 viewsを達成し、神経変性疾患におけるDCTN1の重要性を理解できたとのコメントも頂戴した。
更に、DCTN1 (G71A)ノックインマウスを行動解析学・神経病理学的に解析した論文をNeuroscience Letters誌上で発表することが出来た。これらの研究から、DCTN1と TDP-43の関係をin vitro, in vivoレベルで調べる土台を作ることが出来た。
現在、DCTN1 (G71A)によりTDP-43異常凝集体形成を引き起こす初期過程を解析中である。この仕組みがTDP-43 proteinopathyの共通発症機構を解く鍵となることを期待する。
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[Journal Article] DCTN1 Binds to TDP-43 and Regulates TDP-43 Aggregation2021
Author(s)
Deshimaru M, Kinoshita-Kawada M, Kubota K, Watanabe T, Tanaka Y, Hirano S, Ishidate F, Hiramoto M, Ishikawa M, Uehara Y, Okano H, Hirose S, Fujioka S, Iwasaki K, Yuasa-Kawada J, Mishima T, Tsuboi Y.
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 22
Pages: 3985
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Behavioral profile in a Dctn1G71A knock-in mouse model of Perry disease.2021
Author(s)
Deshimaru M, Mishima T, Watanabe T, Kubota K, Hosoi M, Kinoshita-Kawada M, Yuasa-Kawada J, Ikeda M, Mori M, Murata Y, Abe T, Enjoji M, Kiyonari H, Kodama S, Fujioka S, Iwasaki K, Tsuboi Y.
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Journal Title
Neurosci Lett
Volume: 764
Pages: 136234
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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