2021 Fiscal Year Annual Research Report
ALSにおけるミトコンドリア障害とRNAヘリカーゼの関連
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20K22682
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Research Institution | Shiga University of Medical Science |
Principal Investigator |
引網 亮太 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 客員助教 (10885354)
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Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / FUS / ミトコンドリア / RNAヘリカーゼ |
Outline of Annual Research Achievements |
ALS(筋萎縮性側索硬化症)は大脳・脊髄の運動神経細胞の変性が特徴的な神経難病です。我々はALS関連遺伝子の一つであるFUSの結合タンパクとして、DHX30を同定しました。DHX30はミトコンドリアリボソームの生合成に重要とされ、その遺伝子変異がヒト神経疾患で報告されています。FUS遺伝子変異を伴うALS(ALS-FUS)の病態は未解明ですが、ミトコンドリア障害は重要な病態機序として報告されています。本研究では、ALS-FUSにおけるDHX30の役割や治療標的の可能性について検証しました。 ヒト培養細胞を用いた検証で、野生型および変異型FUSはDHX30とRNA依存性に結合し、変異型FUS発現細胞ではDHX30の構造障害を来す事を示しました。このような野生型と変異型での差はSOD1やTDP-43では認めませんでした。さらにFUSの過剰発現に伴い、ミトコンドリアDNAの翻訳低下、呼吸差複合体の形成障害、ATP合成低下を来す事を示しました。 またヒト培養細胞やマウス初代神経細胞を用いて、DHX30の過剰発現によるレスキュー効果について検証しましたが、残念ながらDHX30の発現上昇に伴い毒性が生じる結果となりました。DHX30の発現量上昇がさらなる構造異常を来し、レスキュー効果が得られなかった可能性が考慮されました。またFUSとDHX30の結合を阻害する低分子をスクリーニングし検証しましたが、レスキュー効果を得ることはできませんでした。低分子化合物が細胞毒性を有していたため、その影響が考慮されました。 以上からは、変異型FUSがDHX30の構造障害および機能障害を引き起こすことにより、ミトコンドリアにおけるエネルギー産生が低下し、神経細胞毒性を来す可能性が考慮されました。但しALS-FUSにおけるDHX30の重要性、治療標的としての可能性についてはさらなる検証を要します。
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Research Products
(1 results)