末梢血流/末梢温調節機構に着目したオキサリプラチン誘発末梢神経障害の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K22706
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 荻原 孝史 京都大学, 薬学研究科, 特定助教 (00883612)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2022-03-31
• Keywords: オキサリプラチン / 末梢神経障害 / 末梢血流障害 / 末梢温調節機構 / 感覚異常

Outline of Annual Research Achievements

白金系抗がん剤であるオキサリプラチン（L-OHP）は副作用として高頻度に末梢神経障害（chemotherapy induced peripheral neuropathy : CIPN）を発現する。このCIPNは有効性の高い予防/治療法がなくアンメットニーズは高い。これまでの研究により、主にCIPN動物モデルを用いて末梢の血流障害が末梢神経障害の進行に寄与することを明らかとしてきた。本研究では、L-OHPによる末梢血流障害の発生機序や、末梢神経と末梢血管との機能的相互連関という観点からCIPNの発症機序を明らかにすることを目的としている。L-OHP反復投与によるCIPNモデルにおいて、投与開始4～6週間後に末梢血流量/末梢温低下が引き起こされた。さらに、L-OHP投与８週後において、マウス後肢への冷負荷後の末梢温低下からの回復が遅れており、L-OHPによる末梢温調節機構の異常が認められた。
後肢冷却後の血流回復には、感覚神経終末のTRPA1刺激によるCGRP遊離が関与していることが報告されており、L-OHP反復投与によりこれらの経路を介した血管応答性に異常が生じている可能性が考えられた。しかしながら、L-OHP投与後においても、DRGにおけるCGRP発現量に変化は認められず、少なくともCGRP産生量の低下が原因ではないと考えられた。一方、CGRP投与実験において、L-OHP投与マウスでCGRP投与後の血流増加が見られなかったことから、血管のCGRPに対する応答性が低下していると考えられる。L-OHPによる末梢血管のCGRP応答性の低下の原因は、本研究では明らかにできなかったが、血中のL-OHPによる血管内皮細胞への直接的な障害、あるいはCGRP受容体発現量の低下などの可能性が考えられた。