鉄代謝におけるRNA修飾を介した転写後調節機構の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K22737
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 吉永 正憲 京都大学, 医学研究科, 助教 (70878347)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2022-03-31
• Keywords: RNA修飾 / 赤芽球分化

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、新規RNA修飾機構の鉄代謝において果たす役割の解明を目的としている。本年度は、RNA修飾酵素METTL16を欠損した赤芽球が鉄代謝関連因子の遺伝子発現低下を呈するメカニズムの解析を行った。この結果、METTL16欠損赤芽球においては、赤芽球の遺伝子発現に重要な役割を果たす転写因子GATA1のタンパクレベルでの発現が低下していることを見出した。トランスフェリン受容体（TfR1）をはじめとする鉄代謝関連因子はGATA1やその標的である転写因子KLF1による転写活性化を受けることから、METTL16欠損下におけるGATA1の発現低下が鉄代謝関連遺伝子発現の異常の原因であることが示唆された。次に、GATA1の発現が低下するメカニズムについて解析したところ、METTL16欠損下において、GATA1の分解を誘導することが知られるCaspase-3の活性化がみとめられた。したがって、METTL16欠損下での鉄代謝遺伝子発現異常には、caspase-3-GATA-1を介した制御が関与することが示唆された。
次に、METTL16の下流で作用する因子を同定するため、CRISPRiスクリーニングの手法により遺伝学的相互作用解析を行った。この結果、特にMETTL16と強い相互作用を示した遺伝子として核内のRNAエクソソームの構成因子群およびその結合因子MTR4を見出した。これらの因子の欠損下では、METTL16を介したTfR1やKlf1のmRNA発現制御の効果が減弱することが明らかとなった。したがって、MTR4-核内エクソソームがMETTL16を介したmRNA制御にとって重要であることが示唆された。
これらの結果より、赤芽球分化・鉄代謝を制御する新規転写後調節機構の一端が明らかとなった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] スタンフォード大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: スタンフォード大学
• [Journal Article] Cyclin J?CDK complexes limit innate immune responses by reducing proinflammatory changes in macrophage metabolism (2022)
  • Author(s): Chong Yee Kien、Tartey Sarang、Yoshikawa Yuki、Imami Koshi、Li Songling、Yoshinaga Masanori、Hirabayashi Ai、Liu Guohao、Vandenbon Alexis、Hia Fabian、Uehata Takuya、Mino Takashi、Suzuki Yutaka、Noda Takeshi、Ferrandon Dominique、Standley Daron M.、Ishihama Yasushi、Takeuchi Osamu
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 15 Pages: -
  • DOI: 10.1126/scisignal.abm5011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TANK prevents IFN-dependent fatal diffuse alveolar hemorrhage by suppressing DNA-cGAS aggregation (2021)
  • Author(s): Wakabayashi Atsuko、Yoshinaga Masanori、Takeuchi Osamu
  • Journal Title: Life Science Alliance Volume: 5 Pages: -
  • DOI: 10.26508/lsa.202101067
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 赤芽球分化を制御する新規転写後調節機構の解明 (2021)
  • Author(s): 吉永正憲、竹内理
  • Organizer: 第44回日本分子生物学年会
• [Presentation] Manipulation of Regnase-1 mRNA stability by antisense oligonucleotides alleviates inflammatory responses in pulmonary and autoimmune diseases (2021)
  • Author(s): Ka Man Tse, Xiaotong Cui, Alexis Vandenbon, Keiko Yasuda, Takuya Uehata, Ayuko Sato, Tohru Tsujimura, Masanori Yoshinaga, Tatsusada Okuno, Yoshinari Nakatsuka, Osamu Takeuchi
  • Organizer: KAI International Meeting 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Manipulation of Regnase-1 mRNA stability by morpholino-based antisense oligonucleotides alleviates inflammatory responses in pulmonary and autoimmune diseases (2021)
  • Author(s): Ka Man Tse, Xiaotong Cui, Alexis Vandenbon, Keiko Yasuda, Takuya Uehata, Ayuko Sato, Tohru Tsujimura, Takashi Mino, Masanori Yoshinaga, Tatsusada Okuno, Yoshinari Nakatsuka, Osamu Takeuchi
  • Organizer: 第22回日本RNA学会年会
• [Presentation] Manipulating the expressions of Regnase-1 by stem-loop-targeting-antisense oligonucleotides to counteract inflammatory diseases (2021)
  • Author(s): Ka Man Tse, Xiaotong Cui, Alexis Vandenbon, Takashi Mino, Takuya Uehata, Keiko Yasuda, Ayuko Sato, Tohru Tsujimura, Fabian Hia, Masanori Yoshinaga, Osamu Takeuchi
  • Organizer: 第44回日本分子生物学年会
• [Presentation] Analysis of metabolic reprogramming in macrophage utilizing genome-wide CRISPR screening (2021)
  • Author(s): Shota Yasukura, Masanori Yoshinaga, Michael C Bassik, Osamu Takeuchi
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会