神経変性疾患における「野生型」SOD1タンパク質の構造異常

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K22772
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 佐藤 正寛 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 特任助教 (60877124)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2022-03-31
• Keywords: SOD1 / ミスフォールディング

Outline of Annual Research Achievements

多くの神経変性疾患では、その病変部位において特定のタンパク質がミスフォールドし、毒性を発揮することで神経が変性するといった病理機序が提案されている。本研究で着目したALSは、脊髄運動ニューロンが選択的に変性する難治性の神経変性疾患で、責任遺伝子の一つにSOD1遺伝子が同定されている（SOD1-ALS）。SOD1-ALSの病理機序として、遺伝子変異に伴うアミノ酸置換によってSOD1の構造が異常化（ミスフォールド）し、運動ニューロンを変性させる毒性を発揮することが提案されている。一方で、ALS全症例のおよそ９割以上には、SOD1遺伝子に変異が認められないことから（non-SOD1-ALS）、SOD1のミスフォールディングがALSの発症に果たす病理学的役割は極めて限定的ではないかとの指摘もなされている。しかし、試験管内での実験では、病因性変異に伴うアミノ酸置換の有無にかかわらず、SOD1は生理的な条件でミスフォールドしうることが示されている。よって、症例の大多数を占めるnon-SOD1-ALSにおいても、野生型SOD1がミスフォールドし、病態形成に関与することが十分に考えられる。実際、SOD1変異の有無にかかわらず、ALS患者の脳脊髄液には共通して、ミスフォールドしたSOD1（misSOD1）が検出されている。そこで本研究では、試験管内で調製したmisSOD1を用いて、それらを特異的に認識する抗体による免疫沈降実験やELISA法を行うことで、ALS患者の脳脊髄液からmisSOD1を検出するために必要となる実験条件の最適化を進めた。