2021 Fiscal Year Annual Research Report
ALK肺がんにおける治療抵抗性の解明と克服治療の開発
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20K22820
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
谷村 恵子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研修員 (10768807)
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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| Keywords | ALK阻害薬 / HER3 / 治療抵抗性 / 間葉系 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ドライバー遺伝子異常を有する肺癌において、治療抵抗性細胞をターゲットとした治療による耐性克服の可能性が指摘されており、ALK融合遺伝子陽性肺癌における治療抵抗性機構の解明と克服を目的として研究を行った。
ALK肺癌細胞株を高濃度のALK阻害薬に曝露させ、生存した治療抵抗性細胞ではHER3依存的な生存シグナルの活性化を認めた。HERファミリー阻害薬：アファチニブをALK阻害薬治療の初期から同時併用することでフィードバックによるHER3の活性化を阻害し、治療抵抗性細胞の生存を抑制できた。この結果を受け、CDXモデルによるin vivo実験を行ったところ、ALK阻害薬とアファチニブの併用群ではALK阻害薬単剤群と比較し奏効が長期間維持されており、治療抵抗性の克服によって獲得耐性への移行を防ぎうることが示された。
さらに、転写制御因子であるZEB1がHER3に対し抑制的に作用しており、ALKシグナルの阻害によって転写抑制が解除されることで、HER3が活性化することが明らかになった。ZEB1は細胞の間葉系フェノタイプにも関与していることから、ALK肺癌細胞株を上皮系、間葉系に分類して検討を行ったところ、間葉系の性質を示す細胞株はALK阻害薬への感受性が低く、アファチニブとの併用治療によって感受性の改善がみられた。
最後に、肺癌患者から採取した治療前のサンプルを用い、間葉系マーカーであるvimentinの発現とALK阻害薬：alectinibの治療予後との関連について検討したところ、間葉系腫瘍群では上皮系腫瘍群よりも生存期間が短い傾向がみられた。
この結果から、間葉系の性質をもつALK肺癌患者はALK阻害薬に対する治療抵抗性を示し、そのメカニズムとしてZEB1を介したHER3活性化が関与しているため、HERファミリー阻害薬の併用治療によって治療抵抗性の克服が可能となることが明らかになった。
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[Journal Article] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features2022
Author(s)
Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K.
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Journal Title
NPJ precision oncology
Volume: 6
Pages: 5
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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