2021 Fiscal Year Annual Research Report
シスプラチン耐性肺癌における免疫プロテアソーム阻害剤治療の開発
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20K22828
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
庄司 哲明 北海道大学, 大学病院, 医員 (10881021)
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2020-09-11 – 2022-03-31
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| Keywords | 肺癌 / 薬物耐性 / シスプラチン / 免疫プロテアソーム / 免疫プロテアソーム阻害剤 / ネクロトーシス / オートファジー / 小胞体ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、プラチナ製剤に耐性となった肺癌患者の新規治療法としての免疫プロテアソーム阻害剤の臨床応用が目的である。
先行する臨床研究では著効例は存在するものの、その割合が少ないことが報告されており、本研究の課題の一つは適切な症例を選択するためのバイオマーカーの探索である。シスプラチン耐性肺癌細胞においては免疫プロテアソーム発現が亢進し、それによるキモトリプシン様活性が増加していることが判明した。また免疫プロテアソーム阻害剤の感受性がシスプラチン耐性化にともない亢進する肺癌細胞株においてはキモトリプシン様活性もシスプラチン耐性化にともない大きく上昇することが判明している。しかし実臨床においてはキモトリプシン様活性を測定することは困難であり、その他のバイオマーカーの探索をおこなった。
ウエスタンブロット法によってサイクリンD、CDK1をはじめとした細胞周期調節因子、CHOP、eIF2αをはじめとした小胞体ストレス関連タンパクを検討した。免疫プロテアソーム阻害剤投与によりそれらの発現量は変化し、免疫プロテアソームの効果判定になりうるものの、事前に症例選択のバイオマーカーとしての有用性は乏しいことが判明した。今後はAtgタンパク群をはじめとしたオートファジー関連因子についても同様だった。
免疫プロテアソーム阻害剤の抗腫瘍機序としてネクロトーシスが指摘されており免疫チェックポイント阻害剤との併用の有用性を予測しているが、シスプラチン耐性肺がん細胞においても免疫プロテアソーム阻害剤はネクロトーシスを誘導することをRIPK3をはじめとしたネクロトーシス関連因子の発現によって確認した。
北海道大学病院で保存されているヒト臨床検体を用いた免疫プロテアソームサブユニットが発現していたことを確認した。それらの症例は免疫プロテアソーム阻害剤の潜在的な適応患者であると考えられた。
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