中性アミノ酸輸送体LAT1を標的とした新規がん放射線療法の開発へ向けた基礎的研究

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K22830
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 房 知輝 山形大学, 医学部, 助教 (90878141)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2022-03-31
• Keywords: がん / 中性アミノ酸 / LAT1 / 放射線 / 分岐鎖アミノ酸

Outline of Annual Research Achievements

放射線は生存したがん細胞の代謝を亢進させることから、代謝過程の選択的抑制により放射線療法の治療効率の改善が期待される。がん細胞では糖代謝に加えてアミノ酸代謝にもリプログラミングが生じており、特定のアミノ酸に依存するがん細胞種も複数報告されている。本研究は、中性アミノ酸の取込みに働くLAT1を標的とした放射線増感が可能ではないか、との仮説を立て、これを立証する。そのために複数のヒト由来ガン細胞株を用いてin vitroでLAT1を抑制・阻害することで放射線照射前後のエネルギー代謝に与える影響を解析するとともに、これが放射線感受性に与える影響を評価する。さらに、これらの検討をin vivoまで発展させ、移植腫瘍モデルを用いたLAT1を標的とした放射線増感効果の評価を行う。
2020年度は、LC-MSを用いて放射線照射前後の細胞内アミノ酸量を測定したところ、放射線がLAT1を介した中性アミノ酸取込み量を亢進させることを明らかにした。また、LAT1特異的阻害剤により放射線治療効果の効率化を検討したところ、ヒト肺がん由来A549細胞株およびヒト膵臓がん由来MIA Paca-2細胞株に対して、in vitroでの腫瘍抑制効果の増強を得ることができた。また、この放射線増感メカニズムには細胞内グルタチオン量の変化は寄与していないことを明らかにした。
これらの結果から、放射線照射後の中性アミノ酸取込みががん細胞の生存に重要で割ることが示唆されている。今後は放射線増感メカニズムについてさらに検討を行う予定にしている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請書に記載した当初の計画において、LAT1を介した中性アミノ酸取込みの放射線応答の解明ならびにLAT1を標的とした放射線感受性を引き上げることに成功し、そのメカニズムについても一部検討を進めることができた。今後はさらに他のメカニズムの検討を進め、in vivoでの移植腫瘍モデルでの評価を進める予定である。

Strategy for Future Research Activity

LAT1阻害により観察された放射線増感効果のメカニズムを引き続き検討する。その項目として①ATP産生に関わるエネルギー代謝、②mTORシグナル経路の活性について検討を行う。
また、マウス移植腫瘍モデルを用いてLAT1を標的とした放射線増感効果がin vivoにおいても観察されるか検討を行う予定にしている。

Causes of Carryover

微細な残高を次年度へと繰り越した。
次年度の助成金と合わせ、物品費として使用予定にしている。