2021 Fiscal Year Annual Research Report
網羅的ゲノム編集生体内スクリーニング法による難治性B細胞リンパ腫治療標的の探索
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20K22854
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
水谷 信介 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40883088)
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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| Keywords | 悪性リンパ腫 / CRISPR/Cas9 / MYC / がん抑制遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗CD20モノクローナル抗体Rituximabを含む免疫化学療法の発展により、B細胞リンパ腫(B cell lymphoma: BCL)の長期治療成績は著明に改善した。例えば最大病型であるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(Diffuse large BCL; DLBCL)では、70%程度が完治するようになった。しかしながら、未だに高度難治性で1年以内に致命的転機をたどる超高リスク症例が存在し、その治療戦略の開発は真の疾患克服に向けて残された重要課題である。そこで、本研究ではMYC誘導性のBCL発症マウスモデルを活用した全ゲノムCRISPR/Cas9生体内網羅的ノックアウトスクリーニングを行い、MYC過剰発現との協調作用により、その欠失が超高リスクBCLを形成する新規がん抑制遺伝子の同定を目指すこととした。また、患者由来BCL細胞の解析から、その臨床的意義についても明らかにする。この基礎・臨床両面からのアプローチで、現時点で治癒困難な難治BCLの克服を可能にする治療戦略を開発することを本研究の主目的とした。本研究では上記の背景や研究成果をもとに、研究期間内に大きく以下の2 つの点を明らかにする。①BCL 発症マウスモデルを用いた新規がん抑制遺伝子の同定：マウス全ゲノムsgRNA ライブラリーを使用した新規がん抑制遺伝子候補探索のための生体内一次スクリーニングを行い、検討の結果、新規がん抑制遺伝子としていくつかの候補遺伝子を同定したが、その中で同一のパスウェイ上に存在２つの遺伝子に注目し（研究遂行上の秘密保持の観点から遺伝子X, Yとする）、生体内検証実験（バリデーション）で確認できた。臨床検体においてもその予後に与える影響を確認することができ、現在その成果に関する論文を執筆中である。
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