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2021 Fiscal Year Annual Research Report

炎症性腸疾患におけるIFN-1によるautophagyを介した新規病態の解明

Research Project

Project/Area Number 20K22895
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

伊藤 剛  東京医科歯科大学, 高等研究院, プロジェクト助教 (20733900)

Project Period (FY) 2020-09-11 – 2022-03-31
KeywordsIFN-1 / RIP1 / Atg16L1 / アポトーシス / ネクロプトーシス
Outline of Annual Research Achievements

本年度は当初研究計画に従い前年度に引き続き,炎症性腸疾患の病態における「IFN-1が引き起こす細胞死」と「オートファジー」の役割について、腸上皮に焦点を当て分子レベルでその全体像と機能的意義の描出を試み流者である。Atg16L1欠損マウス、RIP1キナーゼ不活化マウス、Atg16L1欠損RIP1キナーゼ不活化マウスより腸上皮オルガノイドを作成し、IFN-1が誘導する細胞死への影響について解析を行ったところAtg16L1により増長される細胞死はRIP1キナーゼ不活性により改善されることを明らかとした。細胞死と細胞増殖の制御は一般に背反の関係にあり、相互に制御を受けることが示されている。研究代表者らは腸上皮オルガノイドを用いた「オルガノイド再構成試験」により幹細胞増殖機能を検討した結果、Atg16L1欠損オルガノイドでは同機能の著しい抑制を認めた一方、RIP1キナーゼ不活化オルガノイドでは同機能の著しい促進を認めている。さらにAtg16L1欠損オルガノイドのRIP1キナーゼ活性を不活化することにより、幹細胞増殖機能が回復することも確認した。これら表現型を分子レベルで統合的に理解するため、上記4条件の腸上皮オルガノイドを対象にRNA-seq解析を行い、網羅的遺伝子発現の比較検討を実施した。KEGG解析にてAtg16L1で遺伝子発現の低下を認め、RIP1キナーゼ活性を不活性化させたことにより発現が回復した遺伝子においてCell cycle関連遺伝子を認めた。本結果はオルガノイド再構成試験と矛盾しない結果であり、RIP1はAtg16L1欠損下で引き起こされるIFN-1誘導性細胞死、細胞増殖に関する重要な制御因子と考えられた。本研究はIBDにおける「IFN-1誘導性腸上皮細胞死」の重要性を新たに示すのみならず、同系を標的とした新しい治療戦略の創出にも繋がるものであると考えている。

  • Research Products

    (2 results)

All 2021

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results)

  • [Journal Article] Genome-wide analysis of 944 133 individuals provides insights into the etiology of haemorrhoidal disease2021

    • Author(s)
      Zheng T, Ito G, Franke A et al.
    • Journal Title

      Gut

      Volume: 70(8) Pages: 1538-1549

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2020-323868.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A Cellular "Hub" Function to Resolve Colitis.2021

    • Author(s)
      Ito G, Yui S, Okamoto R.
    • Journal Title

      Cell Mol Gastroenterol Hepatol

      Volume: 12(2) Pages: 789-790

    • DOI

      10.1016/j.jcmgh.2021.04.008.

    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2022-12-28  

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